Immuntoleransinduktion efter levertransplantation (iTILT) (iTILT)

Mottagarens inklusionskriterier:

1. Män och kvinnor i åldrarna 18 år och äldre med en tidigare levertransplantation från en levande donator med en donator-mottagar-matchning på 6 eller fler av 12 alleler över HLA-A, -B, -C, -DR, -DQ och -DP-lokerna, enligt bestämd genom högupplöst HLA-typning.
2. Den tidigare levertransplantationen från levande donator måste vara mellan 12 månader och 20 år från datumet för planerad HSPC-infusion.
3. Samtycke till att delta i studien och förmåga att ge informerat samtycke.
4. Leverbiopsi inom 4 veckor från inkludering utan tecken på avstötning.
5. Uppfyller institutionella kriterier för HSPC-infusion.
6. Bor eller är villig att stanna inom 3 timmars avstånd från UCLA Medical Center med marktransport under de första tre månaderna av försöket, enligt läkarens bedömning.
7. Ingen känd kontraindikation för administration av rATG eller strålbehandling.
8. Om subjektet är en kvinna i fertil ålder (dvs. ingen dokumenterad frånvaro av äggstockar eller livmoder, historia av tubarligering eller postmenopausalt tillstånd), måste subjektet bekräftas icke gravid genom ett serum- eller urinprov för graviditet och måste samtycka till att använda en pålitlig form av preventivmedel inklusive hormonbehandlingar, barriärmetoder eller intrauterina enheter i minst 12 månader efter initiering av toleransprotokollet.

Mottagarens exklusionskriterier:

1. Större ABO-inkompatibilitet med donatorn.
2. Något av följande laboratorievärden > 2,0 gånger övre referensgränsen vid screening: AST, ALT, ALP, GGT eller TBil.
3. Historia av avstötning med nuvarande HLA-matchad levertransplantation under det senaste året.
4. Historia av GVHD efter levertransplantation.
5. Positiv klass II HLA-donatorspecifikt antikropp (DSA) eller klass I DSA-specificitet över 5 000 MFI vid tidpunkten för stamcellsinfusionen.
6. Historia av multi-organ transplantation, antingen samtidigt eller som separata händelser.
7. Historia av mer än en levertransplantation.
8. Känd allergi mot kaninproteiner.
9. Historia av en större posttransplantationskomplikation enligt huvudutredarens bedömning.

10. Historia av aktiv malignitet under de senaste 5 åren, förutom:

    1. Malignitet som inte har krävt behandling tidigare och som är under aktiv övervakning.
    2. Malignitet behandlad med kurativt syfte utan känd aktiv sjukdom >2 år före första dosen av studiens behandling och med låg risk för återfall.
    3. Tillräckligt behandlad icke-melanom hudcancer eller lentigo maligna utan tecken på sjukdom.
    4. Tillräckligt behandlat carcinoma in situ utan tecken på sjukdom (t.ex. cervikal cancer in situ, DCIS).
11. Aktiv bakteriell, svamp- eller mykobakteriell infektion.

12. Kliniskt signifikant viremi från EBV, CMV, HCV eller HBV PCR-test inom de senaste 3 månaderna.

    1. Signifikant CMV-viremi definieras som större än eller lika med 137 IU/mL.
    2. Om CMV lågnivåviremi detekteras, definierat som 137 - 1 000 IU/mL, kan patienter genomgå ytterligare testning upp till två gånger per vecka och två på varandra följande negativa resultat tillåter inkludering.
13. Seropositivitet för HIV 1 eller 2 genom 4:e generationens serumantikropp/antigentest, eller HTLV I eller II genom serumantikroppstest.
14. Okontrollerad samtidig sjukdom inklusive, men inte begränsat till, symptomatisk kongestiv hjärtsvikt, instabil angina pectoris eller hjärtarytmi.
15. Aktiv extrahepatisk autoimmun sjukdom som kräver immunosuppression.
16. Autoimmun sjukdom var indikationen för levertransplantation.
17. Något tillstånd som förhindrar förmågan att ge informerat samtycke och/eller placerar subjektet i hög risk för bristande följsamhet med studiens säkerhetsövervakningskrav.
18. Mottagit immunterapiläkemedel, såsom immuncheckpoint-hämmare (t.ex. pembrolizumab, nivolumab och ipilimumab), tumörnekrosfaktorhämmare, rituximab eller interleukin-2 inom sex månader före studiens behandling.
19. Användning av läkemedel med känd hepatotoxicitet eller potential att förvirra tolkningen av levertester (t.ex. metotrexat, isoniazid, amiodaron), om inte granskad och godkänd av huvudutredaren och hepatologi, och subjektet har visat stabila levertester i ≥6 månader under läkemedelsanvändning.

20. Aktiva hepatobiliära och pankreatiska sjukdomar:

    1. Historia av kroniska hepatobiliära eller pankreatiska störningar som kan störa säkerhetsbedömningar eller tolkning av protokolländamål, inklusive men inte begränsat till primär skleroserande kolangit (PSC), autoimmun hepatit, primär biliär kolangit (PBC), kronisk pankreatit, återkommande kolangit, gallvägsstrikturer, gallvägsobstruktion, obehandlad gallvägsskada, hepatobiliär malignitet eller metabola/genetiska leversjukdomar (t.ex. Wilsons sjukdom, alfa-1 antitrypsinbrist).
    2. Aktiva kroniska leversjukdomar såsom metabol dysfunktion-associerad steatohepatit (MASH) och alkoholassocierad leversjukdom.
    3. Gallblåsesjukdomar såsom kolecystit eller symptomatisk kolelitiasis.

Donatorns inklusionskriterier:

1. Män och kvinnor i åldrarna 18 år och äldre som uppfyller HLA-matchningskraven specificerade i "Mottagarens inklusionskriterier" ovan.

2. Måste uppfylla följande kriterier för HSPC-donation:

   1. Hgb: > 11 g/dl
   2. Plt: > 80 000/µL
   3. WBC: > 3 000/µL

Donatorns exklusionskriterier:

1. Större ABO-inkompatibilitet med mottagaren.
2. Medicinskt olämplig att tolerera perifer blodapheres (t.ex. liten kroppsstorlek, dålig venåtkomst, inte en lämplig kandidat för placering av en central kateter).
3. Gravid (bekräftad genom urin- eller serumgraviditetstest) eller ammande.
4. Seropositivitet för HIV 1 eller 2 genom 4:e generationens serumantikropp/antigentest, HTLV I eller II genom serumantikroppstest.
5. Aktiv West Nile-virusinfektion.
6. Aktiv bakteriell, svamp-, mykobakteriell eller viral infektion (inklusive aktiv hepatit B och/eller C).
7. Psykiatrisk, beroendeframkallande, neurologisk eller annan störning som äventyrar förmågan att ge sann informerat samtycke för deltagande i denna studie.
8. Användning av orala antikoagulantia inom två dagar före apheres.

9. Historia av aktiv malignitet under de senaste 5 åren, förutom:

   1. Malignitet som inte har krävt behandling tidigare och som är under aktiv övervakning.
   2. Malignitet behandlad med kurativt syfte utan känd aktiv sjukdom >2 år före första dosen av studiens behandling och med låg risk för återfall.
   3. Tillräckligt behandlad icke-melanom hudcancer eller lentigo maligna utan tecken på sjukdom.
   4. Tillräckligt behandlat carcinoma in situ utan tecken på sjukdom (t.ex. cervikal cancer in situ, DCIS).