Induzione della Tolleranza Immunitaria Dopo Trapianto di Fegato (iTILT) (iTILT)

Criteri di inclusione del ricevente:

1. Maschi e femmine di età pari o superiore a 18 anni con un trapianto di fegato preesistente da donatore vivente con una corrispondenza donatore-ricevente di 6 o più su 12 alleli nei loci HLA-A, -B, -C, -DR, -DQ e -DP, come determinato dalla tipizzazione HLA ad alta risoluzione.
2. Il trapianto di fegato preesistente da donatore vivente deve essere stato effettuato da 12 mesi a 20 anni prima della data programmata dell'infusione di HSPC.
3. Accordo a partecipare allo studio e capacità di fornire il consenso informato.
4. Biopsia epatica entro 4 settimane dall'arruolamento senza segni di rigetto.
5. Soddisfa i criteri istituzionali per l'infusione di HSPC.
6. Risiede o è disposto a rimanere entro 3 ore di distanza dal UCLA Medical Center tramite trasporto terrestre per i primi tre mesi della sperimentazione a discrezione del medico.
7. Nessuna controindicazione nota alla somministrazione di rATG o alla radioterapia.
8. Se il soggetto è una femmina in età fertile (cioè, senza documentata assenza di ovaie o utero, storia di legatura delle tube o stato post-menopausale), il soggetto deve essere confermato non gravido mediante test di gravidanza sierico o urinario e deve accettare di praticare una forma affidabile di contraccezione, inclusi trattamenti ormonali, metodi di barriera o dispositivo intrauterino, per almeno 12 mesi successivi all'inizio del protocollo di tolleranza.

Criteri di esclusione del ricevente:

1. Incompatibilità ABO maggiore con il donatore.
2. Uno dei seguenti valori di laboratorio > 2,0 volte il limite superiore della norma allo screening: AST, ALT, ALP, GGT o TBil.
3. Storia di rigetto con l'attuale trapianto di fegato HLA-compatibile nell'ultimo anno.
4. Storia di GVHD dopo trapianto di fegato.
5. Anticorpo specifico del donatore (DSA) HLA di classe II positivo o specificità DSA di classe I superiore a 5.000 MFI al momento dell'infusione di cellule staminali.
6. Storia di trapianto multi-organo, simultaneo o come eventi separati.
7. Storia di più di un trapianto di fegato.
8. Allergia nota alle proteine di coniglio.
9. Storia di una complicanza maggiore post-trapianto a discrezione dello sperimentatore.

10. Storia di neoplasia maligna attiva negli ultimi 5 anni, eccetto:

    1. Neoplasia maligna che non ha richiesto trattamento in passato e sotto sorveglianza attiva.
    2. Neoplasia maligna trattata con intento curativo senza malattia attiva nota >2 anni prima della prima dose del trattamento dello studio e con basso potenziale rischio di recidiva.
    3. Carcinoma della pelle non melanoma o lentigo maligna adeguatamente trattati senza evidenza di malattia.
    4. Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia (ad es., carcinoma della cervice in situ, DCIS).
11. Infezione batterica, fungina o micobatterica attiva.

12. Viremia clinicamente significativa da EBV, CMV, HCV o HBV mediante test PCR negli ultimi 3 mesi.

    1. Viremia CMV significativa è definita come maggiore o uguale a 137 IU/mL.
    2. Se viene rilevata viremia CMV a basso livello, definita come 137 - 1.000 IU/mL, i pazienti possono sottoporsi a test successivi fino a due volte a settimana e due risultati negativi consecutivi consentiranno l'inclusione.
13. Sieropositività per HIV 1 o 2 mediante test sierologico di 4a generazione per anticorpi/antigene, o HTLV I o II mediante test sierologico per anticorpi.
14. Malattia intercorrente non controllata, inclusa ma non limitata a, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile o aritmia cardiaca.
15. Malattia autoimmune extra-epatica attiva che richiede immunosoppressione.
16. Malattia autoimmune era l'indicazione per il trapianto di fegato.
17. Qualsiasi condizione che preclude la capacità di fornire il consenso informato e/o espone il soggetto ad alto rischio di non conformità con i requisiti di monitoraggio della sicurezza dello studio.
18. Ricevuto farmaci immunoterapici, come inibitori dei checkpoint immunitari (es. pembrolizumab, nivolumab e ipilimumab), inibitori del fattore di necrosi tumorale, rituximab o interleuchina-2 entro sei mesi dal trattamento dello studio.
19. Uso di farmaci con nota epatotossicità o potenziale di confondere l'interpretazione dei test di funzionalità epatica (es., metotrexato, isoniazide, amiodarone), a meno che non siano stati esaminati e approvati dal Principal Investigator e dall'epatologia, e il soggetto ha dimostrato test di funzionalità epatica stabili per ≥6 mesi durante l'assunzione del farmaco.

20. Malattie epatobiliari e pancreatiche attive:

    1. Storia di disturbi epatobiliari o pancreatici cronici che possono interferire con le valutazioni di sicurezza o l'interpretazione degli endpoint del protocollo, inclusi ma non limitati a colangite sclerosante primaria (PSC), epatite autoimmune, colangite biliare primaria (PBC), pancreatite cronica, colangite ricorrente, stenosi biliari, ostruzione biliare, lesione del dotto biliare non trattata, neoplasia maligna epatobiliare o malattia epatica metabolica/genetica (es., malattia di Wilson, deficit di alfa-1 antitripsina).
    2. Malattie epatiche croniche attive come steatoepatite associata a disfunzione metabolica (MASH) e malattia epatica associata all'alcol.
    3. Malattie della cistifellea come colecistite o colelitiasi sintomatica.

Criteri di inclusione del donatore:

1. Maschi e femmine di età pari o superiore a 18 anni che soddisfano i requisiti di corrispondenza HLA specificati nei "Criteri di inclusione del ricevente" sopra.

2. Deve soddisfare i seguenti criteri per la donazione di HSPC:

   1. Hgb: > 11 g/dl
   2. Plt: > 80.000/µL
   3. WBC: > 3.000/µL

Criteri di esclusione del donatore:

1. Incompatibilità ABO maggiore con il ricevente.
2. Medicamente non idoneo a tollerare l'aferesi del sangue periferico (es., corporatura piccola, accesso vascolare scarso, non candidato adatto per il posizionamento di un catetere centrale).
3. Gravidanza (confermata da test di gravidanza urinario o sierico) o allattamento.
4. Sieropositività per HIV 1 o 2 mediante test sierologico di 4a generazione per anticorpi/antigene, HTLV I o II mediante test sierologico per anticorpi.
5. Infezione attiva da virus del Nilo occidentale.
6. Infezione batterica, fungina, micobatterica o virale attiva (inclusa epatite B e/o C attiva).
7. Disturbo psichiatrico, da dipendenza, neurologico o altro che compromette la capacità di fornire un vero consenso informato per la partecipazione a questo studio.
8. Uso di anticoagulanti orali entro due giorni dall'aferesi.

9. Storia di neoplasia maligna attiva negli ultimi 5 anni, eccetto:

   1. Neoplasia maligna che non ha richiesto trattamento in passato e sotto sorveglianza attiva.
   2. Neoplasia maligna trattata con intento curativo senza malattia attiva nota >2 anni prima della prima dose del trattamento dello studio e con basso potenziale rischio di recidiva.
   3. Carcinoma della pelle non melanoma o lentigo maligna adeguatamente trattati senza evidenza di malattia.
   4. Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia (ad es., carcinoma della cervice in situ, DCIS).