血浆宿主-微生物蛋白质组学预测高风险发热性中性粒细胞减少症并发症
一项多中心前瞻性观察研究：关于人类和微生物蛋白质血浆蛋白质组学分析，用于早期识别与肿瘤血液病患者发热性中性粒细胞减少症并发症相关的生物标志物组合（组合类型）
发热性中性粒细胞减少症(FN)是血液系统恶性肿瘤患者中常见的肿瘤急症，具有较高的发病率和死亡率。 早期识别发生并发症（如脓毒症或脓毒性休克）风险较高的患者，对于优化抗菌治疗至关重要。
本研究旨在利用高分辨率质谱技术分析人类和微生物血浆蛋白质组，以识别能够预测血液肿瘤患者FN并发症的生物标志物组合（“组合类型”）。
将在三家三甲医院招募350名高危FN且初始临床表现无并发症的成年患者。 将在发热开始时（抗生素使用前）和48小时后采集血浆样本。 通过多变量和机器学习模型将蛋白质组数据与临床信息整合，开发并发症预测模型。
研究概览
详细说明
这项多中心、前瞻性、观察性研究将评估宿主和微生物来源的联合蛋白质组学谱是否能预测患有高危发热性中性粒细胞减少症（FN）的血液恶性肿瘤患者的并发症。
FN定义为绝对中性粒细胞计数（ANC）<500个细胞/mm³或在48小时内预计降至该阈值以下的患者，其口腔温度≥38.3°C一次或≥38.0°C持续≥1小时。尽管使用了经验性广谱抗生素，这些患者中仍有高达50%会发展为败血症，10%会进展为感染性休克。
当前的生物标志物，如C反应蛋白（CRP）或降钙素原（PCT），在这一免疫功能低下人群中的特异性有限。本研究提出了一种基于质谱的新型整合蛋白质组学方法，同时定量血浆中的宿主和微生物蛋白质，识别与不良预后相关的分子模式。
血浆样本（10 mL，EDTA）将在两个时间点采集：首次发热发作时（抗生素给药前）和48小时后。蛋白质将使用PreOmics® ENRICHplus技术处理，并通过Evosep One-timsTOF Pro2平台上的LC-MS/MS进行分析。差异表达蛋白质将使用数据非依赖性采集（DIA-PASEF）工作流程进行识别，并通过靶向质谱在200名患者的子集中进行验证。
临床、分析和微生物学数据将通过REDCap平台收集。机器学习模型（XGBoost、SHAP可解释性）将用于生成并发症的预测风险模型，整合蛋白质组学和临床数据。
预计本研究将建立一种新的决策支持工具，用于早期识别高危FN患者，促进个性化抗菌策略和改善预后。
研究类型
注册 (估计的)
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Jesús Francisco Bermejo Martín, MD PhD
- 电话号码：+34923 29 45 41
- 邮箱：jfbermejo@usal.es
研究联系人备份
- 姓名：Nadia García Mateo, PhD
- 电话号码：+34923 29 45 41
- 邮箱：nadiagarciamateo@ibsal.es
学习地点
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Barcelona
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Barcelona、Barcelona、西班牙
- 尚未招聘
- Hospital Universitari Vall d'Hebron
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Salamanca
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Salamanca、Salamanca、西班牙、37007
- 招聘中
- Complejo Asistencial Universitario de Salamanca
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接触：
- Jesús Francisco Bermejo Martín, PhD
- 电话号码：+34923 29 45 41
- 邮箱：jfbermejo@usal.es
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Sevilla
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Seville、Sevilla、西班牙
- 尚未招聘
- Hospital Universitario Virgen Macarena
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
取样方法
研究人群
描述
纳入标准：
- 成人（≥18岁）。
- 患者或法定代表提供书面知情同意书。
- 诊断为血液恶性肿瘤，正在接受诱导化疗、异基因造血干细胞移植后治疗或CAR-T疗法。
- 高危发热性中性粒细胞减少症（ANC≤100个细胞/mm³，预计持续时间≥7天，或存在显著合并症）。
- 发热定义为口腔温度≥38.3°C一次，或≥38.0°C持续≥1小时。
在FN诊断时已住院或需要立即入院。
- 初始临床表现无并发症，且无既往多重耐药菌感染或定植史。
- 适合初始采用广谱经验性抗生素单药治疗。
- 可进行连续血浆采样和临床随访。
排除标准：
- 年龄＜18岁。
- 根据MASCC/CISNE标准评估为低危FN。
- 初始样本在抗生素给药后采集。
- 拒绝或无法提供知情同意。
- 任何妨碍安全参与或可靠样本采集的情况。
- 非感染原因引起的发热（视为调整因素，非排除条件）。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
队列和干预
团体/队列 |
干预/治疗 |
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高危FN队列
符合入选标准的成人血液肿瘤住院患者；发热时及48小时后各采血一次。
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在发热开始时（抗生素使用前）及48小时后，分别采集10 mL外周血于EDTA抗凝管中，用于蛋白质组学和基因组学分析。
样本经处理后获得血浆和DNA，将用于基于质谱的蛋白质组学分析和潜在的宏基因组学研究。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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血浆宿主-微生物蛋白质组学特征（复合型）与发热性中性粒细胞减少症主要并发症的关联识别。
大体时间：发热开始后7天内。
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对与血流动力学不稳定、脓毒症、脓毒性休克或死亡相关的蛋白质组学特征（人类和微生物）进行评估。
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发热开始后7天内。
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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血浆蛋白质组在48小时内的动态变化
大体时间：0-48小时
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评估基线至48小时期间宿主与微生物蛋白水平的纵向变化。
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0-48小时
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已识别联合分型与传统生物标志物（CRP、PCT）的预测性能比较
大体时间：最多7天。
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新蛋白质组学模型与当前炎症标志物的ROC-AUC比较。
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最多7天。
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微生物蛋白质组学谱与微生物学证实感染之间的相关性
大体时间：住院期间（最长30天）。
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检测到的微生物肽与已确认病原体之间的关联。
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住院期间（最长30天）。
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并发症预测模型的开发
大体时间：研究持续时间（36个月）。
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将基于发热初期及随访期间收集的血浆蛋白质组学数据和相关临床参数的整合，使用机器学习算法（XGBoost）开发并发症预测风险模型。该模型将在完整研究队列中通过交叉验证技术进行训练和内部验证，以优化预测性能并最小化过拟合。
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研究持续时间（36个月）。
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通过靶向质谱法对选定蛋白质生物标志物进行验证
大体时间：研究结束时（第36个月）。
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通过发现阶段蛋白质组学分析先前确定的选定蛋白质生物标志物，将在研究队列中的200名患者血浆样本中使用靶向LC-MS/MS质谱法进行验证。
此验证阶段将评估所选生物标志物的分析性能（包括重现性、准确性和灵敏度），以及它们在预测并发症（如血流动力学不稳定、脓毒症、脓毒性休克或死亡）中的临床相关性。
该结果无法分割为单独的部分，因为生物标志物的表达将作为一个整体进行分析，原因在于试验开始前，与患有发热性中性粒细胞减少症的肿瘤血液病患者并发症相关的生物标志物尚不明确。
该结果将确定将已识别的生物标志物作为预后工具应用于常规临床实践，以对患者进行早期风险分层的可行性。
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研究结束时（第36个月）。
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Jesús Francisco Bermejo Martín, MD PhD、Centro Asistencial Universitario de Salamanca (CAUSA)
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- COMBITYPES-FN
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
IPD 计划说明
匿名化处理后，将提供支持出版物的个体参与者级别数据。 这些数据包括在REDCap中收集的人口统计学和临床变量。 还将提供数据字典、电子病例报告表（eCRF），以及可能的情况下提供分析脚本（R/Python）和符合FAIR原则的元数据。
数据将托管在项目的受控基础设施（XNAT/核心实验室）内，并为了受控传播，将托管在IBSAL的Zenodo社区中，分配DOI并受监管访问，符合GDPR/LOPDGDD法规以及经研究伦理委员会批准的研究方案。
IPD 共享时间框架
IPD 共享访问标准
IPD 共享支持信息类型
- 研究方案
- 国际碳纤维联合会
- 企业社会责任
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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