Плазменная протеомика взаимоотношений хозяина и микроба для прогнозирования осложнений при высокорисковой фебрильной нейтропении
Многоцентровое проспективное наблюдательное исследование плазменного протеомного профилирования человеческих и микробных белков для раннего выявления комбинаций биомаркеров (комбитипов), ассоциированных с осложнениями у онкогематологических пациентов с фебрильной нейтропенией
Фебрильная нейтропения (ФН) является распространенной онкологической неотложной ситуацией у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями, связанной с высокой заболеваемостью и смертностью. Раннее выявление пациентов с более высоким риском осложнений, таких как сепсис или септический шок, имеет решающее значение для оптимизации антимикробной терапии.
Это исследование направлено на характеристику протеома плазмы человека и микробов с использованием высокоразрешающей масс-спектрометрии для выявления комбинаций биомаркеров («комбитипов»), способных прогнозировать осложнения у онкогематологических пациентов с ФН.
Когорта из 350 взрослых пациентов с высокорисковой ФН и изначально неосложненной клинической картиной будет включена в трех третичных больницах. Образцы плазмы будут собираться при начале лихорадки (до начала антибиотикотерапии) и через 48 часов. Протеомные данные будут интегрированы с клинической информацией с использованием многомерных моделей и моделей машинного обучения для разработки прогностической модели осложнений.
Обзор исследования
Статус
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Это многоцентровое проспективное обсервационное исследование оценит, могут ли комбинированные протеомные профили хозяина и микробного происхождения прогнозировать осложнения у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями, страдающих фебрильной нейтропенией (ФН) высокого риска.
ФН определяется как пероральная температура ≥38,3 °C однократно или ≥38,0 °C в течение ≥1 часа у пациентов с абсолютным количеством нейтрофилов (АНК) <500 клеток/мм³ или ожидаемым снижением ниже этого порога в течение 48 часов. Несмотря на эмпирическую терапию антибиотиками широкого спектра действия, до 50% таких пациентов развивают сепсис, а 10% прогрессируют до септического шока.
Современные биомаркеры, такие как C-реактивный белок (СРБ) или прокальцитонин (ПКТ), имеют ограниченную специфичность в этой иммунокомпрометированной популяции. Это исследование предлагает новый интегративный протеомный подход на основе масс-спектрометрии для одновременного количественного определения белков хозяина и микробов в плазме, выявляя молекулярные паттерны, связанные с неблагоприятными исходами.
Образцы плазмы (10 мл, ЭДТА) будут получены в двух временных точках: при первом фебрильном эпизоде (до введения антибиотиков) и через 48 часов. Белки будут обработаны с использованием технологии PreOmics® ENRICHplus и проанализированы с помощью ЖХ-МС/МС на платформе Evosep One-timsTOF Pro2. Дифференциально экспрессируемые белки будут идентифицированы с использованием рабочего процесса независимого от данных захвата (DIA-PASEF) и валидированы в подгруппе из 200 пациентов с помощью таргетной масс-спектрометрии.
Клинические, аналитические и микробиологические данные будут собираться через платформу REDCap. Модели машинного обучения (XGBoost, интерпретируемость SHAP) будут использованы для создания прогностической модели риска осложнений, интегрирующей протеомные и клинические данные.
Ожидается, что это исследование установит новый инструмент поддержки принятия решений для ранней идентификации пациентов с ФН высокого риска, способствуя персонализированным антимикробным стратегиям и улучшению прогноза.
Тип исследования
Регистрация (Оцененный)
Контакты и местонахождение
Контакты исследования
- Имя: Jesús Francisco Bermejo Martín, MD PhD
- Номер телефона: +34923 29 45 41
- Электронная почта: jfbermejo@usal.es
Учебное резервное копирование контактов
- Имя: Nadia García Mateo, PhD
- Номер телефона: +34923 29 45 41
- Электронная почта: nadiagarciamateo@ibsal.es
Места учебы
-
-
Barcelona
-
Barcelona, Barcelona, Испания
- Еще не набирают
- Hospital Universitari Vall d'Hebron
-
-
Salamanca
-
Salamanca, Salamanca, Испания, 37007
- Рекрутинг
- Complejo Asistencial Universitario de Salamanca
-
Контакт:
- Jesús Francisco Bermejo Martín, PhD
- Номер телефона: +34923 29 45 41
- Электронная почта: jfbermejo@usal.es
-
-
Sevilla
-
Seville, Sevilla, Испания
- Еще не набирают
- Hospital Universitario Virgen Macarena
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
- Взрослый
- Пожилой взрослый
Принимает здоровых добровольцев
Метод выборки
Исследуемая популяция
Описание
Критерии включения:
- Взрослые (≥18 лет).
- Письменное информированное согласие, предоставленное пациентом или законным представителем.
- Диагноз гематологического злокачественного новообразования на фоне индукционной химиотерапии, после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток или терапии CAR-T.
- Фебрильная нейтропения высокого риска (АЧН ≤ 100 кл/мм³, ожидаемая продолжительность ≥ 7 дней или значительные сопутствующие заболевания).
- Лихорадка, определяемая как однократное измерение оральной температуры ≥38,3 °C или ≥38,0 °C в течение ≥1 часа.
Госпитализация или необходимость немедленной госпитализации на момент диагностики ФН.
Изначально неосложненное клиническое течение, без предшествующей инфекции или колонизации полирезистентными бактериями.
- Возможность начальной монотерапии эмпирическим антибиотиком широкого спектра действия.
- Доступность для серийного забора плазмы и клинического наблюдения.
Критерии исключения:
- Возраст <18 лет.
- Фебрильная нейтропения низкого риска согласно критериям MASCC/CISNE.
- Первоначальный образец собран после введения антибиотика.
- Отказ или невозможность предоставить информированное согласие.
- Любое состояние, препятствующее безопасному участию или надежному сбору образцов.
- Лихорадка, вызванная неинфекционными причинами (рассматривается как корректирующий фактор, а не критерий исключения).
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
Когорты и вмешательства
Группа / когорта |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Когорта высокого риска развития фебрильной нейтропении
Взрослые стационарные пациенты с онкогематологическими заболеваниями, соответствующие критериям включения; два забора плазмы в начале лихорадки и через 48 ч.
|
Забор 10 мл периферической крови в пробирки с ЭДТА при начале лихорадки (до начала антибиотикотерапии) и через 48 часов для протеомного и геномного анализа.
Образцы обрабатываются для получения плазмы и ДНК, которые будут использоваться для масс-спектрометрии в протеомике и потенциальных метагеномных исследований.
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Идентификация плазменных протеомных сигнатур хозяина и микробиоты (комбитипов), связанных с основными осложнениями при фебрильной нейтропении.
Временное ограничение: В течение 7 дней с момента начала лихорадки.
|
Оценка протеомных профилей (человеческих и микробных), связанных с гемодинамической нестабильностью, сепсисом, септическим шоком или смертью.
|
В течение 7 дней с момента начала лихорадки.
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Динамические изменения плазменного протеома в течение 48 часов
Временное ограничение: 0-48 часов
|
Оценка продольных изменений уровней белков хозяина и микробов между исходным уровнем и 48 часами.
|
0-48 часов
|
|
Прогностическая эффективность идентифицированных комбитипов по сравнению с традиционными биомаркерами (CRP, PCT)
Временное ограничение: До 7 дней.
|
Сравнение ROC-AUC для новых протеомных моделей с текущими воспалительными маркерами.
|
До 7 дней.
|
|
Корреляция между микробными протеомными профилями и микробиологически документированными инфекциями
Временное ограничение: Во время госпитализации (до 30 дней).
|
Ассоциация между обнаруженными микробными пептидами и подтверждёнными патогенами.
|
Во время госпитализации (до 30 дней).
|
|
Разработка прогностической модели для осложнений
Временное ограничение: Продолжительность исследования (36 месяцев).
|
Прогностическая модель риска осложнений будет разработана с использованием алгоритмов машинного обучения (XGBoost) на основе интеграции данных плазменного протеома и соответствующих клинических параметров, собранных при появлении лихорадки и во время наблюдения.
Модель будет обучена и внутренне валидирована в рамках всей исследуемой когорты с использованием методов перекрестной проверки для оптимизации прогностической производительности и минимизации переобучения.
|
Продолжительность исследования (36 месяцев).
|
|
Валидация выбранных белковых биомаркеров с помощью таргетной масс-спектрометрии
Временное ограничение: К концу исследования (месяц 36).
|
Выбранные белковые биомаркеры, ранее идентифицированные в ходе протеомного профилирования на этапе открытия, будут валидированы с использованием таргетной ЖХ-МС/МС масс-спектрометрии в плазменных образцах от 200 пациентов в рамках исследуемой когорты.
Эта фаза валидации позволит оценить аналитическую производительность (включая воспроизводимость, точность и чувствительность) выбранных биомаркеров, а также их клиническую значимость в прогнозировании осложнений, таких как гемодинамическая нестабильность, сепсис, септический шок или летальный исход.
Данный исход не может быть разделен на отдельные, поскольку экспрессия биомаркеров будет анализироваться в целом, учитывая тот факт, что до начала исследования биомаркеры, ассоциированные с осложнениями у онкогематологических пациентов с фебрильной нейтропенией, будут неизвестны.
Этот исход определит осуществимость внедрения идентифицированных биомаркеров в качестве прогностических инструментов в рутинную клиническую практику для ранней стратификации риска пациентов.
|
К концу исследования (месяц 36).
|
Соавторы и исследователи
Следователи
- Главный следователь: Jesús Francisco Bermejo Martín, MD PhD, Centro Asistencial Universitario de Salamanca (CAUSA)
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Оцененный)
Завершение исследования (Оцененный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Цитопения
- Патологические процессы
- Новообразования по локализации
- Новообразования
- Инфекции
- Синдром системного воспалительного ответа
- Воспаление
- Лейкоцитарные нарушения
- Гематологические заболевания
- Лейкопения
- Шок
- Агранулоцитоз
- Нейтропения
- Патологические состояния, признаки и симптомы
- Гемики и лимфатические заболевания
- Гематологические новообразования
- Сепсис
- Шок, септик
- Фебрильная нейтропения
Другие идентификационные номера исследования
- COMBITYPES-FN
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Описание плана IPD
После анонимизации будут доступны индивидуальные данные участников, подтверждающие публикации. Эти данные включают демографические и клинические переменные, собранные в REDCap. Также будут предоставлены словарь данных, eCRF и, по возможности, скрипты анализа (R/Python) и метаданные, соответствующие принципам FAIR.
Данные будут размещены в контролируемой инфраструктуре проекта (XNAT/Core-lab) и, для контролируемого распространения, в сообществе Zenodo IBSAL, с присвоением DOI и регулируемым доступом в соответствии с GDPR/LOPDGDD и протоколом исследования, утверждённым Комитетом по этике научных исследований.
Сроки обмена IPD
Критерии совместного доступа к IPD
Совместное использование IPD Поддерживающий тип информации
- STUDY_PROTOCOL
- МКФ
- КСО
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .