Plasma-Host-Mikrobiom-Proteomik zur Vorhersage von Komplikationen bei Hochrisiko-Fieber-Neutropenie
Eine multizentrische prospektive Beobachtungsstudie zum Plasma-Proteom-Profiling menschlicher und mikrobieller Proteine zur frühzeitigen Identifizierung von Biomarker-Kombinationen (Combitypes), die mit Komplikationen bei onkohämatologischen Patienten mit febriler Neutropenie assoziiert sind
Febrile Neutropenie (FN) ist ein häufiges onkologisches Notfallereignis bei Patienten mit hämatologischen Malignomen, das mit hoher Morbidität und Mortalität verbunden ist. Eine frühzeitige Identifizierung von Patienten mit höherem Risiko für Komplikationen wie Sepsis oder septischen Schock ist entscheidend, um das antimikrobielle Management zu optimieren.
Diese Studie zielt darauf ab, das humane und mikrobielle Plasmaproteom mithilfe hochauflösender Massenspektrometrie zu charakterisieren, um Biomarkerkombinationen ("Combitypes") zu identifizieren, die in der Lage sind, Komplikationen bei onkohämatologischen Patienten mit FN vorherzusagen.
Eine Kohorte von 350 erwachsenen Patienten mit Hochrisiko-FN und anfänglich unkomplizierter klinischer Präsentation wird in drei Tertiärkrankenhäusern aufgenommen. Plasmaproben werden zu Fieberbeginn (vor Antibiotikainitiation) und nach 48 Stunden gesammelt. Proteomische Daten werden mithilfe multivariater und maschineller Lernmodelle mit klinischen Informationen integriert, um ein Vorhersagemodell für Komplikationen zu entwickeln.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Diese multizentrische, prospektive, beobachtende Studie wird evaluieren, ob kombinierte proteomische Profile von Wirt und Mikroorganismus Komplikationen bei Patienten mit hämatologischen Malignomen, die mit einem hochgradigen febrilen Neutropenierisiko (FN) präsentieren, vorhersagen können.
FN ist definiert als eine orale Temperatur ≥38,3 °C einmal oder ≥38,0 °C für ≥1 Stunde bei Patienten mit einer absoluten Neutrophilenzahl (ANC) <500 Zellen/mm³ oder bei denen erwartet wird, dass diese innerhalb von 48 Stunden unter diesen Schwellenwert sinkt. Trotz empirischer Breitbandantibiotika entwickeln bis zu 50 % dieser Patienten eine Sepsis, und 10 % schreiten zum septischen Schock fort.
Aktuelle Biomarker wie C-reaktives Protein (CRP) oder Procalcitonin (PCT) haben in dieser immunsupprimierten Population eine begrenzte Spezifität. Diese Studie schlägt einen neuartigen integrativen proteomischen Ansatz auf Basis der Massenspektrometrie vor, um gleichzeitig Wirt- und Mikrobenproteine im Plasma zu quantifizieren und molekulare Muster zu identifizieren, die mit schlechten Ergebnissen assoziiert sind.
Plasmaproben (10 ml, EDTA) werden zu zwei Zeitpunkten entnommen: bei der ersten fieberhaften Episode (vor der Antibiotikaverabreichung) und 48 Stunden später. Proteine werden unter Verwendung der PreOmics® ENRICHplus-Technologie aufbereitet und über LC-MS/MS auf einer Evosep One-timsTOF Pro2-Plattform analysiert. Differenziell exprimierte Proteine werden mithilfe eines datenunabhängigen Erfassungs-Workflows (DIA-PASEF) identifiziert und in einer Untergruppe von 200 Patienten durch gezielte Massenspektrometrie validiert.
Klinische, analytische und mikrobiologische Daten werden über die REDCap-Plattform erfasst. Maschinelle Lernmodelle (XGBoost, SHAP-Interpretierbarkeit) werden verwendet, um ein prädiktives Risikomodell für Komplikationen zu generieren, das proteomische und klinische Daten integriert.
Von dieser Studie wird erwartet, dass sie ein neues Entscheidungsunterstützungsinstrument für die frühzeitige Identifizierung von Hochrisiko-FN-Patienten etabliert, was personalisierte antimikrobielle Strategien und eine verbesserte Prognose erleichtert.
Studientyp
Einschreibung (Geschätzt)
Kontakte und Standorte
Studienkontakt
- Name: Jesús Francisco Bermejo Martín, MD PhD
- Telefonnummer: +34923 29 45 41
- E-Mail: jfbermejo@usal.es
Studieren Sie die Kontaktsicherung
- Name: Nadia García Mateo, PhD
- Telefonnummer: +34923 29 45 41
- E-Mail: nadiagarciamateo@ibsal.es
Studienorte
-
-
Barcelona
-
Barcelona, Barcelona, Spanien
- Hospital Universitari Vall d'Hebron
-
-
Salamanca
-
Salamanca, Salamanca, Spanien, 37007
- Complejo Asistencial Universitario de Salamanca
-
Kontakt:
- Jesús Francisco Bermejo Martín, PhD
- Telefonnummer: +34923 29 45 41
- E-Mail: jfbermejo@usal.es
-
-
Sevilla
-
Seville, Sevilla, Spanien
- Hospital Universitario Virgen Macarena
-
-
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
- Erwachsene
- Älterer Erwachsener
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Probenahmeverfahren
Studienpopulation
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Erwachsene (≥18 Jahre).
- Schriftliche Einwilligungserklärung des Patienten oder gesetzlichen Vertreters.
- Diagnose einer hämatologischen Malignität unter Induktionschemotherapie, nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation oder CAR-T-Therapie.
- Hochrisiko-Fieber bei Neutropenie (ANC ≤ 100 Zellen/mm³, erwartete Dauer ≥ 7 Tage oder signifikante Komorbiditäten).
- Fieber definiert als orale Temperatur ≥38,3 °C einmalig oder ≥38,0 °C für ≥1 Stunde.
Stationär aufgenommen oder sofortige Aufnahme zum Zeitpunkt der FN-Diagnose erforderlich.
- Initial unkompliziertes klinisches Erscheinungsbild ohne vorherige Infektion oder Kolonisierung mit multiresistenten Bakterien.
- Für initiale Monotherapie mit einem Breitspektrum-Antibiotikum geeignet.
- Verfügbarkeit für serielle Plasmaprobenentnahme und klinische Nachbeobachtung.
Ausschlusskriterien:
- Alter <18 Jahre.
- Niedrigrisiko-FN gemäß MASCC/CISNE-Kriterien.
- Erste Probe nach Antibiotikagabe entnommen.
- Ablehnung oder Unfähigkeit zur Einwilligungserklärung.
- Jeglicher Zustand, der eine sichere Teilnahme oder zuverlässige Probenentnahme verhindert.
- Durch nicht-infektiöse Ursachen induziertes Fieber (wird als Anpassungsfaktor betrachtet, nicht als Ausschluss).
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
Kohorten und Interventionen
Gruppe / Kohorte |
Intervention / Behandlung |
|---|---|
|
Hochrisiko-FN-Kohorte
Erwachsene onkohämatologische stationäre Patienten, die die Einschlusskriterien erfüllen; zwei Plasmaentnahmen bei Fieberbeginn und nach 48 Stunden.
|
Entnahme von 10 mL peripheren Blutes in EDTA-Röhrchen bei Fieberbeginn (vor Antibiotikagabe) und 48 Stunden später für proteomische und genomische Analysen.
Die Proben werden zur Gewinnung von Plasma und DNA aufbereitet, die für massenspektrometrie-basierte Proteomik und potenzielle metagenomische Studien verwendet werden.
|
Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
|
Identifizierung von Plasma-Wirt-Mikrobiota-Proteomsignaturen (Combitypen), die mit schwerwiegenden Komplikationen bei febriler Neutropenie assoziiert sind.
Zeitfenster: Innerhalb von 7 Tagen nach Fieberbeginn.
|
Evaluation von Proteomprofilen (menschlich und mikrobiell) im Zusammenhang mit hämodynamischer Instabilität, Sepsis, septischem Schock oder Tod.
|
Innerhalb von 7 Tagen nach Fieberbeginn.
|
Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
|
Dynamische Veränderungen im Plasma-Proteom über 48 Stunden
Zeitfenster: 0-48 Stunden
|
Bewertung der longitudinalen Veränderungen der Wirts- und mikrobiellen Proteinspiegel zwischen dem Ausgangswert und 48 Stunden.
|
0-48 Stunden
|
|
Prädiktive Leistung identifizierter Kombitypen im Vergleich zu konventionellen Biomarkern (CRP, PCT)
Zeitfenster: Bis zu 7 Tagen.
|
Vergleich der ROC-AUC neuer proteomischer Modelle mit aktuellen Entzündungsmarkern.
|
Bis zu 7 Tagen.
|
|
Korrelation zwischen mikrobiellen proteomischen Profilen und mikrobiologisch dokumentierten Infektionen
Zeitfenster: Während des Krankenhausaufenthalts (bis zu 30 Tage).
|
Zusammenhang zwischen detektierten mikrobiellen Peptiden und bestätigten Pathogenen.
|
Während des Krankenhausaufenthalts (bis zu 30 Tage).
|
|
Entwicklung eines prädiktiven Modells für Komplikationen
Zeitfenster: Studiendauer (36 Monate).
|
Ein prädiktives Risikomodell für Komplikationen wird mithilfe von maschinellen Lernalgorithmen (XGBoost) entwickelt, basierend auf der Integration von Plasma-Proteomik-Daten und relevanten klinischen Parametern, die bei Fieberbeginn und während der Nachbeobachtung erhoben wurden.
Das Modell wird in der gesamten Studienkohorte trainiert und intern validiert, wobei Kreuzvalidierungstechniken eingesetzt werden, um die Vorhersageleistung zu optimieren und Überanpassung zu minimieren.
|
Studiendauer (36 Monate).
|
|
Validierung ausgewählter Proteinbiomarker mittels zielgerichteter Massenspektrometrie
Zeitfenster: Bis zum Ende der Studie (Monat 36).
|
Zuvor in der Entdeckungsphase der Proteomik identifizierte ausgewählte Proteinbiomarker werden mittels gezielter LC-MS/MS-Massenspektrometrie in Plasma-Proben von 200 Patienten innerhalb der Studienkohorte validiert.
Diese Validierungsphase bewertet die analytische Leistungsfähigkeit (einschließlich Reproduzierbarkeit, Genauigkeit und Empfindlichkeit) der ausgewählten Biomarker sowie deren klinische Relevanz bei der Vorhersage von Komplikationen wie hämodynamischer Instabilität, Sepsis, septischem Schock oder Tod.
Dieses Ergebnis kann nicht in separate Ergebnisse aufgeteilt werden, da die Biomarker-Expression als Ganzes analysiert wird, da bis zum Beginn der Studie die mit Komplikationen bei onkohämatologischen Patienten mit febriler Neutropenie assoziierten Biomarker unbekannt sein werden.
Dieses Ergebnis wird die Machbarkeit der Implementierung der identifizierten Biomarker als prognostische Werkzeuge in der klinischen Routinepraxis für die frühe Risikostratifizierung von Patienten bestimmen.
|
Bis zum Ende der Studie (Monat 36).
|
Mitarbeiter und Ermittler
Ermittler
- Hauptermittler: Jesús Francisco Bermejo Martín, MD PhD, Centro Asistencial Universitario de Salamanca (CAUSA)
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Geschätzt)
Primärer Abschluss (Geschätzt)
Studienabschluss (Geschätzt)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
- Zytopenie
- Pathologische Prozesse
- Neubildungen nach Standort
- Neubildungen
- Infektionen
- Systemisches Entzündungsreaktionssyndrom
- Entzündung
- Leukozytenerkrankungen
- Hämatologische Erkrankungen
- Leukopenie
- Schock
- Agranulozytose
- Neutropenie
- Pathologische Zustände, Anzeichen und Symptome
- Hämische und lymphatische Krankheiten
- Hämatologische Neubildungen
- Sepsis
- Schock, Septisch
- Febrile Neutropenie
Andere Studien-ID-Nummern
- COMBITYPES-FN
Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)
Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?
Beschreibung des IPD-Plans
Nach der Anonymisierung werden individuelle Teilnehmerdaten, die die Veröffentlichungen stützen, verfügbar gemacht. Diese Daten umfassen demografische und klinische Variablen, die in REDCap erfasst wurden. Ein Datenwörterbuch, eCRF und – soweit möglich – Analyseskripte (R/Python) sowie FAIR-konforme Metadaten werden ebenfalls bereitgestellt.
Die Daten werden innerhalb der kontrollierten Infrastruktur des Projekts (XNAT/Core-Lab) gehostet und zur kontrollierten Verbreitung innerhalb der Zenodo-Community von IBSAL, mit DOI-Vergabe und reguliertem Zugang, gemäß der DSGVO/LOPDGDD und des von der Ethikkommission genehmigten Studienprotokolls.
IPD-Sharing-Zeitrahmen
IPD-Sharing-Zugriffskriterien
Art der unterstützenden IPD-Freigabeinformationen
- STUDIENPROTOKOLL
- ICF
- CSR
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .