Plasma-isenäntä-mikrobiproteomiikka ennustamaan komplikaatioita korkean riskin kuumeisessa neutropeniassa
Monikeskuksellinen prospektiivinen havainnointitutkimus ihmisen ja mikrobien proteiinien plasma proteomiikasta varhaisten biomarkkeriyhdistelmien (Combitypes) tunnistamiseksi, jotka liittyvät komplikaatioihin onkohematologisilla potilailla, joilla on kuumeellinen neutropenia
Febriili neutropenia (FN) on yleinen onkologinen hätätilanne hematologisista pahanlaatuisista kasvaimista kärsivillä potilailla, ja se liittyy korkeaan sairastuvuuteen ja kuolleisuuteen. Potilaiden, joilla on korkeampi riski komplikaatioille kuten sepsis tai septinen shokki, varhainen tunnistaminen on ensiarvoisen tärkeää antimikrobisen hoidon optimoimiseksi.
Tämän tutkimuksen tavoitteena on kuvata ihmisen ja mikrobien plasmaproteomia käyttämällä korkean resoluution massaspektrometriaa tunnistaakseen biomarkkeriyhdistelmiä ("combityypit"), jotka pystyvät ennustamaan komplikaatioita onkohematologisilla potilailla, joilla on FN.
Kohorttiin otetaan 350 aikuista potilasta, joilla on korkean riskin FN ja aluksi monimutkaton kliininen esitys, kolmessa tertiäärisessä sairaalassa. Plasmanäytteet kerätään kuumeen puhkeamisen yhteydessä (ennen antibioottihoidon aloittamista) ja 48 tunnin kuluttua. Proteomitieto integroidaan kliiniseen tietoon käyttämällä monimuuttuja- ja koneoppimismalleja komplikaatioiden ennustemallin kehittämiseksi.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Yksityiskohtainen kuvaus
Tämä monikeskuksinen, prospektiivinen, havainnoiva tutkimus arvioi, voivatko isäntä- ja mikrobipohjaiset yhdistetyt proteomiset profiilit ennustaa komplikaatioita hematologisia maligniteetteja sairastavilla potilailla, joilla esiintyy korkean riskin kuumeista neutropeniaa (FN).
FN määritellään suun kuumeeksi ≥38,3 °C kerran tai ≥38,0 °C vähintään tunnin ajan potilailla, joilla absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) on <500 solua/mm³ tai jonka odotetaan laskevan alle kyseisen kynnyksen 48 tunnin sisällä. Empiirisestä laajakirjoisesta antibioottihoidosta huolimatta jopa 50 % näistä potilaista kehittää sepsis, ja 10 % etenee septiseen sokkiin.
Nykyisillä biomarkkereilla, kuten C-reaktiivisella proteiinilla (CRP) tai prokaltsitoninilla (PCT), on rajoitettu spesifisyys tässä immunokompromisoituneessa väestössä. Tämä tutkimus ehdottaa uutta integroivaa proteomista lähestymistapaa, joka perustuu massaspektrometriaan, jotta isäntä- ja mikrobiproteiineja voidaan kvantifioida samanaikaisesti plasmasta tunnistaen molekyylimallit, jotka liittyvät huonoihin lopputulemiin.
Plasmanäytteet (10 ml, EDTA) kerätään kahdessa ajankohdassa: ensimmäisen kuumejakson aikana (ennen antibioottien antamista) ja 48 tuntia myöhemmin. Proteiinit käsitellään käyttäen PreOmics® ENRICHplus-teknologiaa ja analysoidaan LC-MS/MS-menetelmällä Evosep One-timsTOF Pro2-alustalla. Eri tavoin ilmentyvät proteiinit tunnistetaan käyttäen data-riippumatonta hankintatyönkulkua (DIA-PASEF) ja validoidaan 200 potilaan osajoukossa kohdennetulla massaspektrometriala.
Kliinisiä, analyyttisiä ja mikrobiologisia tietoja kerätään REDCap-alustan kautta. Konenoppimismalleja (XGBoost, SHAP-tulkittavuus) käytetään ennakoivan riskimallin luomiseen komplikaatioille integroimalla proteomisia ja kliinisiä tietoja.
Tämän tutkimuksen odotetaan luovan uuden päätöksentukityökalun korkean riskin FN-potilaiden varhaiseen tunnistamiseen, helpottaen personoituja antimikrobisia strategioita ja parantaa ennustetta.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: Jesús Francisco Bermejo Martín, MD PhD
- Puhelinnumero: +34923 29 45 41
- Sähköposti: jfbermejo@usal.es
Tutki yhteystietojen varmuuskopiointi
- Nimi: Nadia García Mateo, PhD
- Puhelinnumero: +34923 29 45 41
- Sähköposti: nadiagarciamateo@ibsal.es
Opiskelupaikat
-
-
Barcelona
-
Barcelona, Barcelona, Espanja
- Ei vielä rekrytointia
- Hospital Universitari Vall d'Hebron
-
-
Salamanca
-
Salamanca, Salamanca, Espanja, 37007
- Rekrytointi
- Complejo Asistencial Universitario de Salamanca
-
Ottaa yhteyttä:
- Jesús Francisco Bermejo Martín, PhD
- Puhelinnumero: +34923 29 45 41
- Sähköposti: jfbermejo@usal.es
-
-
Sevilla
-
Seville, Sevilla, Espanja
- Ei vielä rekrytointia
- Hospital Universitario Virgen Macarena
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Aikuinen
- Vanhempi Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Näytteenottomenetelmä
Tutkimusväestö
Kuvaus
Osallistumiskriteerit:
- Aikuiset (≥18 vuotta).
- Potilaan tai hänen laillisen edustajansa antama kirjallinen tietoon perustuva suostumus.
- Hematologisen maligniteetin diagnoosi induktiokemoterapian alaisena, allogeenisen hematopoieettisen kantasolusiirron jälkeen tai CAR-T-hoidon yhteydessä.
- Korkean riskin kuumeilu neutropeniassa (ANC ≤100 solua/mm³, odotettu kesto ≥7 päivää tai merkittävä komorbiditeetti).
- Kuume määriteltynä suun lämpötilaksi ≥38,3 °C kerran tai ≥38,0 °C vähintään 1 tunnin ajan.
Sairaalahoidossa tai vaativat välitöntä vastaanottoa FN-diagnoosin aikana.
- Alkuperäinen vaikeudeton kliininen esitys, ilman aiempaa monilääkeresistenttien bakteerien aiheuttamaa infektiota tai kolonisaatiota.
- Sopiva alkuperäiseen monoterapiaan laajakirjoisella empiirisellä antibiootilla.
- Mahdollisuus sarjaseeruminäytteenottoon ja kliiniseen seurantaan.
Poissulkemiskriteerit:
- Ikä <18 vuotta.
- Matalan riskin FN MASCC/CISNE-kriteerien mukaan.
- Alkuperäinen näyte kerätty antibioottiannoksen jälkeen.
- Tietoon perustuvan suostumuksen kieltäytyminen tai kyvyttömyys antaa sitä.
- Mikä tahansa tila, joka estää turvallisen osallistumisen tai luotettavan näytteen keräämisen.
- Ei-infektiivisten syiden aiheuttama kuume (pidetään säädöstekijänä, ei poissulkemiskriteerinä).
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
Kohortit ja interventiot
Ryhmä/Kohortti |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Korkean riskin FN-kohortti
Aikuiset onkohematologiset potilaat, jotka täyttävät sisällytyskriteerit; kaksi plasmanäytteenottoa kuumeen puhkeamisen yhteydessä ja 48 h:n jälkeen.
|
10 mL:n perifeerisen veren kerääminen EDTA-putkiin kuumeen puhkeamisen yhteydessä (ennen antibioottihoidon aloittamista) ja 48 tuntia myöhemmin proteomiikka- ja genomiikka-analyysiä varten.
Näytteet käsitellään plasman ja DNA:n saamiseksi, joita käytetään massaspektrometriaan perustuvassa proteomiikassa ja mahdollisissa metagenomiikkatutkimuksissa.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Plasman isäntä-mikrobien proteomiikkasignatuurien (combitypes) tunnistaminen, jotka liittyvät vakaviin komplikaatioihin kuumeisessa neutropeniassa.
Aikaikkuna: 7 päivän kuluessa kuumeen puhkeamisesta.
|
Proteomisten profiilien (ihmisperäisten ja mikrobisten) arviointi, jotka liittyvät hemodynaamiseen epävakauteen, sepsis, septiseen sokkiin tai kuolemaan.
|
7 päivän kuluessa kuumeen puhkeamisesta.
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Plasmaproteomin dynaamiset muutokset 48 tunnin aikana
Aikaikkuna: 0-48 tuntia
|
Pitkittäisten muutosten arviointi isäntä- ja mikrobiproteiinien tasoissa vertailukohteen ja 48 tunnin välillä.
|
0-48 tuntia
|
|
Tunnistettujen kombityyppien ennustavan suorituskyvyn vertailu perinteisiin biomarkkereihin (CRP, PCT)
Aikaikkuna: Jopa 7 päivää.
|
Uusien proteomiikkamallien ja nykyisten tulehdusmarkkerien ROC-AUC:n vertailu.
|
Jopa 7 päivää.
|
|
Korrelaatio mikrobisten proteomisten profiilien ja mikrobiologisesti dokumentoitujen infektioiden välillä
Aikaikkuna: Sairaalahoidon aikana (jopa 30 päivää).
|
Yhteys havaittujen mikrobisten peptidien ja vahvistettujen patogeenien välillä.
|
Sairaalahoidon aikana (jopa 30 päivää).
|
|
Komplikaatioiden ennustavan mallin kehittäminen
Aikaikkuna: Tutkimuksen kesto (36 kuukautta).
|
Komplikaatioiden ennakoiva riskimalli kehitetään käyttämällä koneoppimisalgoritmeja (XGBoost) perustuen plasmoproteomiikkatietojen ja kuumekäynnistyksen aikana sekä seurannan aikana kerättyjen relevanttien kliinisten parametrien integraatioon.
Malli koulutetaan ja validoidaan sisäisesti koko tutkimuskohortin sisällä käyttäen ristiinvalidaatiotekniikoita ennakoivan suorituskyvyn optimoimiseksi ja ylisovittamisen minimoimiseksi.
|
Tutkimuksen kesto (36 kuukautta).
|
|
Valittujen proteiinibiomarkkereiden validointi kohdennetulla massaspektrometrilla
Aikaikkuna: Tutkimuksen päättyessä (kuukausi 36).
|
Aikaisemmin löytövaiheen proteomiikkaprofiloinnin kautta tunnistetut valitut proteiinibiomarkkerit validoidaan kohdennetulla LC-MS/MS-massispektrometriala plasmanäytteistä 200 potilaalta tutkimuskohortin sisällä.
Tämä validointivaihe arvioi valittujen biomarkkereiden analyyttistä suorituskykyä (mukaan lukien toistettavuus, tarkkuus ja herkkyys) sekä niiden kliinistä merkitystä komplikaatioiden, kuten hemodynaamisen epävakauden, septikemian, septisen shokin tai kuoleman, ennustamisessa.
Tätä lopputulosta ei voi jakaa erillisiin osiin, sillä biomarkkerien ilmentymistä analysoidaan kokonaisuutena, koska ennen kliinisen tutkimuksen alkamista komplikaatioihin liittyvät biomarkkerit onkohematologisilla potilailla, joilla on febriili neutropenia, ovat tuntemattomia.
Tämä lopputulos määrittää tunnistettujen biomarkkereiden soveltamiskelpoisuuden ennusteellisina työkaluina rutiinikliinisessä käytännössä potilaiden varhaisen riskistratifioinnin kannalta.
|
Tutkimuksen päättyessä (kuukausi 36).
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Tutkijat
- Päätutkija: Jesús Francisco Bermejo Martín, MD PhD, Centro Asistencial Universitario de Salamanca (CAUSA)
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Sytopenia
- Patologiset prosessit
- Neoplasmat sivustoittain
- Neoplasmat
- Infektiot
- Systeeminen tulehdusvasteen oireyhtymä
- Tulehdus
- Leukosyyttihäiriöt
- Hematologiset sairaudet
- Leukopenia
- Shokki
- Agranulosytoosi
- Neutropenia
- Patologiset tilat, merkit ja oireet
- Hemic- ja imusuutteet
- Hematologiset kasvaimet
- Sepsis
- Shokki, septinen
- Kuumeinen neutropenia
Muut tutkimustunnusnumerot
- COMBITYPES-FN
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
IPD-suunnitelman kuvaus
Anonymisoinnin jälkeen julkaisuja tukevat yksittäisten osallistujien tasoiset tiedot tullaan tekemään saataville. Nämä tiedot sisältävät REDCapissa kerättyjä demografisia ja kliinisiä muuttujia. Myös tietosanakirja, eCRF, ja -mahdollisuuden mukaan -analyysiskriptit (R/Python) sekä FAIR-vaatimukset täyttävät metatiedot toimitetaan.
Tiedot säilytetään projektin hallitun infrastruktuurin sisällä (XNAT/Core-lab) ja hallittua levittämistä varten IBSAL:n Zenodo-yhteisössä, DOI-nimikkeistöineen ja säädeltyine käyttöoikeuksineen, GDPR/LOPDGDD:n sekä tutkimuseettisen komitean hyväksymän tutkimusprotokollan mukaisesti.
IPD-jaon aikakehys
IPD-jaon käyttöoikeuskriteerit
IPD-jakamista tukeva tietotyyppi
- STUDY_PROTOCOL
- ICF
- CSR
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .