Protéomique Plasma Hôte-Microbe pour Prédire les Complications dans la Neutropénie Fébrile à Haut Risque
Étude observationnelle prospective multicentrique sur le profilage protéomique plasmatique des protéines humaines et microbiennes pour l'identification précoce de combinaisons de biomarqueurs (Combitypes) associées aux complications chez les patients oncohématologiques atteints de neutropénie fébrile
La neutropénie fébrile (NF) est une urgence oncologique fréquente chez les patients atteints de néoplasies hématologiques, associée à une morbidité et une mortalité élevées. L'identification précoce des patients présentant un risque plus élevé de complications telles que la septicémie ou le choc septique est essentielle pour optimiser la prise en charge antimicrobienne.
Cette étude vise à caractériser le protéome plasmatique humain et microbien par spectrométrie de masse à haute résolution afin d'identifier des combinaisons de biomarqueurs (« combitypes ») capables de prédire les complications chez les patients oncohématologiques atteints de NF.
Une cohorte de 350 patients adultes présentant une NF à haut risque et un tableau clinique initialement non compliqué sera recrutée dans trois hôpitaux tertiaires. Des échantillons de plasma seront prélevés au début de la fièvre (avant l'initiation de l'antibiothérapie) et après 48 heures. Les données protéomiques seront intégrées aux informations cliniques à l'aide de modèles multivariés et d'apprentissage automatique pour développer un modèle prédictif des complications.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Cette étude observationnelle prospective multicentrique évaluera si les profils protéomiques combinés d'origine hôte et microbienne peuvent prédire les complications chez les patients atteints de tumeurs malignes hématologiques présentant une neutropénie fébrile à haut risque (NF).
La NF est définie comme une température orale ≥38,3 °C une fois ou ≥38,0 °C pendant ≥1 heure chez des patients ayant un nombre absolu de neutrophiles (CAN) <500 cellules/mm³ ou dont on prévoit qu'il descendra en dessous de ce seuil dans les 48 heures. Malgré des antibiotiques à large spectre empiriques, jusqu'à 50 % de ces patients développent un sepsis, et 10 % évoluent vers un choc septique.
Les biomarqueurs actuels tels que la protéine C-réactive (CRP) ou la procalcitonine (PCT) ont une spécificité limitée dans cette population immunodéprimée. Cette étude propose une nouvelle approche protéomique intégrative basée sur la spectrométrie de masse pour quantifier simultanément les protéines hôtes et microbiennes dans le plasma, identifiant des modèles moléculaires associés à de mauvais pronostics.
Des échantillons de plasma (10 mL, EDTA) seront prélevés à deux moments : le premier épisode fébrile (avant l'administration d'antibiotiques) et 48 heures plus tard. Les protéines seront traitées à l'aide de la technologie PreOmics® ENRICHplus et analysées par LC-MS/MS sur une plateforme Evosep One-timsTOF Pro2. Les protéines différentiellement exprimées seront identifiées à l'aide d'un flux de travail d'acquisition indépendante des données (DIA-PASEF) et validées dans un sous-groupe de 200 patients par spectrométrie de masse ciblée.
Les données cliniques, analytiques et microbiologiques seront collectées via la plateforme REDCap. Des modèles d'apprentissage automatique (XGBoost, interprétabilité SHAP) seront utilisés pour générer un modèle de risque prédictif pour les complications, intégrant les données protéomiques et cliniques.
Cette étude devrait établir un nouvel outil d'aide à la décision pour l'identification précoce des patients NF à haut risque, facilitant des stratégies antimicrobiennes personnalisées et un meilleur pronostic.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Jesús Francisco Bermejo Martín, MD PhD
- Numéro de téléphone: +34923 29 45 41
- E-mail: jfbermejo@usal.es
Sauvegarde des contacts de l'étude
- Nom: Nadia García Mateo, PhD
- Numéro de téléphone: +34923 29 45 41
- E-mail: nadiagarciamateo@ibsal.es
Lieux d'étude
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Barcelona
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Barcelona, Barcelona, Espagne
- Pas encore de recrutement
- Hospital Universitari Vall d'Hebron
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Salamanca
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Salamanca, Salamanca, Espagne, 37007
- Recrutement
- Complejo Asistencial Universitario de Salamanca
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Contact:
- Jesús Francisco Bermejo Martín, PhD
- Numéro de téléphone: +34923 29 45 41
- E-mail: jfbermejo@usal.es
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Sevilla
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Seville, Sevilla, Espagne
- Pas encore de recrutement
- Hospital Universitario Virgen Macarena
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
Méthode d'échantillonnage
Population étudiée
La description
Critères d'inclusion :
- Adultes (≥ 18 ans).
- Consentement éclairé écrit fourni par le patient ou son représentant légal.
- Diagnostic de néoplasie hématologique sous chimiothérapie d'induction, post-greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques, ou thérapie CAR-T.
- Neutropénie fébrile à haut risque (ANC ≤ 100 cellules/mm³, durée prévue ≥ 7 jours, ou comorbidités significatives).
- Fièvre définie comme une température orale ≥ 38,3 °C une fois ou ≥ 38,0 °C pendant ≥ 1 heure.
Hospitalisé ou nécessitant une admission immédiate au moment du diagnostic de NF.
- Présentation clinique initiale non compliquée, sans infection antérieure ou colonisation par des bactéries multirésistantes.
- Éligible pour une monothérapie initiale avec un antibiotique empirique à large spectre.
- Disponibilité pour des prélèvements plasmatiques en série et un suivi clinique.
Critères d'exclusion :
- Âge < 18 ans.
- NF à faible risque selon les critères MASCC/CISNE.
- Échantillon initial prélevé après l'administration d'antibiotiques.
- Refus ou incapacité à fournir un consentement éclairé.
- Toute condition empêchant une participation sûre ou un prélèvement fiable.
- Fièvre induite par des causes non infectieuses (considérée comme facteur d'ajustement, non d'exclusion).
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
Cohortes et interventions
Groupe / Cohorte |
Intervention / Traitement |
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Cohorte à haut risque de FN
Patients adultes hospitalisés en onco-hématologie répondant aux critères d'inclusion ; deux prélèvements plasmatiques au début de la fièvre et à 48 h.
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Prélèvement de 10 mL de sang périphérique dans des tubes EDTA au début de la fièvre (avant l'initiation des antibiotiques) et 48 heures plus tard pour analyse protéomique et génomique.
Les échantillons sont traités pour obtenir du plasma et de l'ADN, qui seront utilisés pour des études protéomiques par spectrométrie de masse et des études métagénomiques potentielles. |
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Identification des signatures protéomiques hôte-microbiennes plasmatiques (combitypes) associées aux principales complications de la neutropénie fébrile.
Délai: Dans les 7 jours suivant l'apparition de la fièvre.
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Évaluation des profils protéomiques (humains et microbiens) associés à l'instabilité hémodynamique, à la septicémie, au choc septique ou au décès.
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Dans les 7 jours suivant l'apparition de la fièvre.
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Évolutions dynamiques du protéome plasmatique sur 48 heures
Délai: 0-48 heures
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Évaluation des variations longitudinales des niveaux de protéines de l'hôte et microbiennes entre le niveau de base et 48 heures.
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0-48 heures
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Performance prédictive des combitypes identifiés par rapport aux biomarqueurs conventionnels (CRP, PCT)
Délai: Jusqu'à 7 jours.
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Comparaison de la ROC-AUC pour les nouveaux modèles protéomiques par rapport aux marqueurs inflammatoires actuels.
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Jusqu'à 7 jours.
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Corrélation entre les profils protéomiques microbiens et les infections documentées microbiologiquement
Délai: Pendant l'hospitalisation (jusqu'à 30 jours).
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Association entre les peptides microbiens détectés et les pathogènes confirmés.
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Pendant l'hospitalisation (jusqu'à 30 jours).
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Développement d'un modèle prédictif pour les complications
Délai: Durée de l'étude (36 mois).
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Un modèle prédictif de risque pour les complications sera développé en utilisant des algorithmes d'apprentissage automatique (XGBoost) basés sur l'intégration des données protéomiques plasmatiques et des paramètres cliniques pertinents collectés au début de la fièvre et pendant le suivi.
Le modèle sera entraîné et validé en interne au sein de la cohorte complète de l'étude en utilisant des techniques de validation croisée pour optimiser les performances prédictives et minimiser le surapprentissage.
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Durée de l'étude (36 mois).
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Validation des biomarqueurs protéiques sélectionnés par spectrométrie de masse ciblée
Délai: À la fin de l'étude (mois 36).
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Les biomarqueurs protéiques sélectionnés précédemment identifiés par le profilage protéomique en phase de découverte seront validés par spectrométrie de masse LC-MS/MS ciblée dans des échantillons de plasma provenant de 200 patients au sein de la cohorte de l'étude.
Cette phase de validation évaluera la performance analytique (y compris la reproductibilité, l'exactitude et la sensibilité) des biomarqueurs sélectionnés, ainsi que leur pertinence clinique dans la prédiction de complications telles que l'instabilité hémodynamique, la sepsis, le choc septique ou le décès.
Ce critère de jugement ne peut pas être divisé en plusieurs, car l'expression des biomarqueurs sera analysée dans son ensemble, étant donné que jusqu'au début de l'essai, les biomarqueurs associés aux complications chez les patients oncohématologiques avec neutropénie fébrile seront inconnus.
Ce critère de jugement déterminera la faisabilité de la mise en œuvre des biomarqueurs identifiés comme outils pronostiques dans la pratique clinique courante pour la stratification précoce du risque des patients.
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À la fin de l'étude (mois 36).
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Collaborateurs et enquêteurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Jesús Francisco Bermejo Martín, MD PhD, Centro Asistencial Universitario de Salamanca (CAUSA)
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Cytopénie
- Processus pathologiques
- Tumeurs par site
- Tumeurs
- Infections
- Syndrome de réponse inflammatoire systémique
- Inflammation
- Troubles leucocytaires
- Maladies hématologiques
- Leucopénie
- Choc
- Agranulocytose
- Neutropénie
- Conditions pathologiques, signes et symptômes
- Maladies hémiques et lymphatiques
- Tumeurs hématologiques
- État septique
- Choc, Septique
- Neutropénie fébrile
Autres numéros d'identification d'étude
- COMBITYPES-FN
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Description du régime IPD
Après anonymisation, les données individuelles au niveau des participants soutenant les publications seront rendues disponibles. Ces données incluent les variables démographiques et cliniques collectées dans REDCap. Un dictionnaire de données, un eCRF, et - lorsque possible - des scripts d'analyse (R/Python) et des métadonnées conformes FAIR seront également fournis.
Les données seront hébergées au sein de l'infrastructure contrôlée du projet (XNAT/Core-lab) et, pour une diffusion contrôlée, au sein de la communauté Zenodo de l'IBSAL, avec attribution de DOI et accès régulé, conformément au RGPD/LOPDGDD et au protocole d'étude tel qu'approuvé par le Comité d'Éthique de la Recherche.
Délai de partage IPD
Critères d'accès au partage IPD
Type d'informations de prise en charge du partage d'IPD
- PROTOCOLE D'ÉTUDE
- CIF
- RSE
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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