Proteómica del Plasma Huésped-Microbio para Predecir Complicaciones en Neutropenia Febril de Alto Riesgo
Un Estudio Observacional Prospectivo Multicéntrico sobre el Perfil Proteómico Plasmático de Proteínas Humanas y Microbianas para la Identificación Temprana de Combinaciones de Biomarcadores (Combitypes) Asociadas con Complicaciones en Pacientes Oncohematológicos con Neutropenia Febril
La neutropenia febril (NF) es una emergencia oncológica común en pacientes con neoplasias hematológicas, asociada con una alta morbilidad y mortalidad. La identificación temprana de pacientes con mayor riesgo de complicaciones como sepsis o choque séptico es fundamental para optimizar el manejo antimicrobiano.
Este estudio tiene como objetivo caracterizar el proteoma plasmático humano y microbiano mediante espectrometría de masas de alta resolución para identificar combinaciones de biomarcadores ("combitipos") capaces de predecir complicaciones en pacientes oncohematológicos con NF.
Se reclutará una cohorte de 350 pacientes adultos con NF de alto riesgo y presentación clínica inicialmente no complicada en tres hospitales terciarios. Se recogerán muestras de plasma al inicio de la fiebre (antes de iniciar antibióticos) y después de 48 horas. Los datos proteómicos se integrarán con información clínica utilizando modelos multivariados y de aprendizaje automático para desarrollar un modelo predictivo de complicaciones.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Este estudio multicéntrico, prospectivo y observacional evaluará si los perfiles proteómicos combinados de origen del huésped y microbiano pueden predecir complicaciones en pacientes con neoplasias hematológicas que presentan neutropenia febril de alto riesgo (NF).
La NF se define como una temperatura oral ≥38,3 °C una vez o ≥38,0 °C durante ≥1 hora en pacientes con un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) <500 células/mm³ o que se espera que disminuya por debajo de ese umbral en 48 horas. A pesar de los antibióticos empíricos de amplio espectro, hasta el 50% de estos pacientes desarrolla sepsis, y el 10% progresa a shock séptico.
Los biomarcadores actuales como la proteína C reactiva (PCR) o la procalcitonina (PCT) tienen especificidad limitada en esta población inmunodeprimida. Este estudio propone un nuevo enfoque proteómico integrador basado en espectrometría de masas para cuantificar simultáneamente proteínas del huésped y microbianas en plasma, identificando patrones moleculares asociados con malos resultados.
Se obtendrán muestras de plasma (10 mL, EDTA) en dos momentos: el primer episodio febril (antes de la administración de antibióticos) y 48 horas después. Las proteínas se procesarán utilizando la tecnología PreOmics® ENRICHplus y se analizarán mediante LC-MS/MS en una plataforma Evosep One-timsTOF Pro2. Las proteínas expresadas diferencialmente se identificarán utilizando un flujo de trabajo de adquisición independiente de datos (DIA-PASEF) y se validarán en un subgrupo de 200 pacientes mediante espectrometría de masas dirigida.
Los datos clínicos, analíticos y microbiológicos se recopilarán a través de la plataforma REDCap. Se utilizarán modelos de aprendizaje automático (XGBoost, interpretabilidad SHAP) para generar un modelo predictivo de riesgo de complicaciones, integrando datos proteómicos y clínicos.
Se espera que este estudio establezca una nueva herramienta de apoyo a la decisión para la identificación temprana de pacientes con NF de alto riesgo, facilitando estrategias antimicrobianas personalizadas y un mejor pronóstico.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Jesús Francisco Bermejo Martín, MD PhD
- Número de teléfono: +34923 29 45 41
- Correo electrónico: jfbermejo@usal.es
Copia de seguridad de contactos de estudio
- Nombre: Nadia García Mateo, PhD
- Número de teléfono: +34923 29 45 41
- Correo electrónico: nadiagarciamateo@ibsal.es
Ubicaciones de estudio
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Barcelona
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Barcelona, Barcelona, España
- Aún no reclutando
- Hospital Universitari Vall d'Hebron
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Salamanca
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Salamanca, Salamanca, España, 37007
- Reclutamiento
- Complejo Asistencial Universitario de Salamanca
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Contacto:
- Jesús Francisco Bermejo Martín, PhD
- Número de teléfono: +34923 29 45 41
- Correo electrónico: jfbermejo@usal.es
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Sevilla
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Seville, Sevilla, España
- Aún no reclutando
- Hospital Universitario Virgen Macarena
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
Método de muestreo
Población de estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Adultos (≥18 años).
- Consentimiento informado por escrito proporcionado por el paciente o representante legal.
- Diagnóstico de neoplasia hematológica bajo quimioterapia de inducción, post-trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas o terapia CAR-T.
- Neutropenia febril de alto riesgo (ANC ≤ 100 células/mm³, duración esperada ≥ 7 días, o comorbilidades significativas).
- Fiebre definida como temperatura oral ≥38,3 °C una vez o ≥38,0 °C durante ≥1 hora.
Hospitalizado o que requiera ingreso inmediato en el momento del diagnóstico de NF.
- Presentación clínica inicial no complicada, sin infección previa o colonización por bacterias multirresistentes.
- Elegible para monoterapia inicial con antibiótico empírico de amplio espectro.
- Disponibilidad para muestreo de plasma seriado y seguimiento clínico.
Criterios de exclusión:
- Edad <18 años.
- NF de bajo riesgo según criterios MASCC/CISNE.
- Muestra inicial recogida tras la administración de antibióticos.
- Rechazo o incapacidad para proporcionar consentimiento informado.
- Cualquier condición que impida la participación segura o la recogida fiable de muestras.
- Fiebre inducida por causas no infecciosas (considerada como factor de ajuste, no de exclusión).
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
Cohortes e Intervenciones
Grupo / Cohorte |
Intervención / Tratamiento |
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Cohorte de alto riesgo de FN
Pacientes adultos onco-hematológicos hospitalizados que cumplen los criterios de inclusión; dos extracciones de plasma al inicio de la fiebre y a las 48 h.
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Recogida de 10 mL de sangre periférica en tubos de EDTA al inicio de la fiebre (antes del inicio de antibióticos) y 48 horas después para análisis proteómico y genómico.
Las muestras se procesan para obtener plasma y ADN, que se utilizarán para proteómica basada en espectrometría de masas y potenciales estudios metagenómicos.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Identificación de firmas proteómicas huésped-microbianas en plasma (combiotipos) asociadas con complicaciones mayores en neutropenia febril.
Periodo de tiempo: Dentro de los 7 días posteriores al inicio de la fiebre.
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Evaluación de perfiles proteómicos (humanos y microbianos) asociados con inestabilidad hemodinámica, sepsis, shock séptico o muerte.
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Dentro de los 7 días posteriores al inicio de la fiebre.
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cambios dinámicos en el proteoma plasmático durante 48 horas
Periodo de tiempo: 0-48 horas
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Evaluación de las variaciones longitudinales en los niveles de proteínas del huésped y microbianas entre el inicio y las 48 horas.
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0-48 horas
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Rendimiento predictivo de los combitipos identificados frente a los biomarcadores convencionales (PCR, PCT)
Periodo de tiempo: Hasta 7 días.
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Comparación de la ROC-AUC para nuevos modelos proteómicos frente a marcadores inflamatorios actuales.
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Hasta 7 días.
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Correlación entre los perfiles proteómicos microbianos y las infecciones documentadas microbiológicamente
Periodo de tiempo: Durante la hospitalización (hasta 30 días).
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Asociación entre péptidos microbianos detectados y patógenos confirmados.
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Durante la hospitalización (hasta 30 días).
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Desarrollo de un modelo predictivo de complicaciones
Periodo de tiempo: Duración del estudio (36 meses).
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Se desarrollará un modelo predictivo de riesgo de complicaciones utilizando algoritmos de aprendizaje automático (XGBoost) basado en la integración de datos proteómicos plasmáticos y parámetros clínicos relevantes recogidos al inicio de la fiebre y durante el seguimiento.
El modelo será entrenado y validado internamente dentro de la cohorte completa del estudio utilizando técnicas de validación cruzada para optimizar el rendimiento predictivo y minimizar el sobreajuste.
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Duración del estudio (36 meses).
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Validación de biomarcadores proteicos seleccionados mediante espectrometría de masas dirigida
Periodo de tiempo: Al final del estudio (mes 36).
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Los biomarcadores proteicos seleccionados, previamente identificados mediante perfiles proteómicos en fase de descubrimiento, se validarán mediante espectrometría de masas LC-MS/MS dirigida en muestras de plasma de 200 pacientes dentro de la cohorte del estudio.
Esta fase de validación evaluará el rendimiento analítico (incluyendo reproducibilidad, precisión y sensibilidad) de los biomarcadores seleccionados, así como su relevancia clínica en la predicción de complicaciones como inestabilidad hemodinámica, sepsis, shock séptico o muerte.
Este resultado no puede dividirse en resultados separados, ya que la expresión de los biomarcadores se analizará en conjunto, dado que, hasta que comience el ensayo, los biomarcadores asociados con complicaciones en pacientes oncohematológicos con neutropenia febril serán desconocidos.
Este resultado determinará la viabilidad de implementar los biomarcadores identificados como herramientas pronósticas en la práctica clínica rutinaria para la estratificación temprana del riesgo de los pacientes.
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Al final del estudio (mes 36).
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Jesús Francisco Bermejo Martín, MD PhD, Centro Asistencial Universitario de Salamanca (CAUSA)
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Citopenia
- Procesos Patológicos
- Neoplasias por sitio
- Neoplasias
- Infecciones
- Síndrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica
- Inflamación
- Trastornos de los leucocitos
- Enfermedades hematológicas
- Leucopenia
- Choque
- Agranulocitosis
- Neutropenia
- Condiciones Patológicas, Signos y Síntomas
- Enfermedades hemic y linfáticas
- Neoplasias Hematológicas
- Septicemia
- Choque séptico
- Neutropenia febril
Otros números de identificación del estudio
- COMBITYPES-FN
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Descripción del plan IPD
Tras la anonimización, se pondrán a disposición los datos a nivel de participante individual que respaldan las publicaciones. Estos datos incluyen variables demográficas y clínicas recopiladas en REDCap. También se proporcionarán un diccionario de datos, eCRF y, cuando sea posible, scripts de análisis (R/Python) y metadatos conformes con FAIR.
Los datos se alojarán dentro de la infraestructura controlada del proyecto (XNAT/Core-lab) y, para una difusión controlada, dentro de la comunidad Zenodo de IBSAL, con asignación de DOI y acceso regulado, de acuerdo con el GDPR/LOPDGDD y el protocolo del estudio aprobado por el Comité de Ética de la Investigación.
Marco de tiempo para compartir IPD
Criterios de acceso compartido de IPD
Tipo de información de apoyo para compartir IPD
- PROTOCOLO DE ESTUDIO
- CIF
- RSC
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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