Proteómica do Plasma Hospedeiro-Microrganismo para Prever Complicações na Neutropenia Febril de Alto Risco
Um Estudo Observacional Prospectivo Multicêntrico sobre o Perfil Proteómico Plasmático de Proteínas Humanas e Microbianas para a Identificação Precoce de Combinações de Biomarcadores (Combitypes) Associadas a Complicações em Doentes Oncohematológicos com Neutropenia Febril
A neutropenia febril (NF) é uma emergência oncológica comum em doentes com neoplasias hematológicas, associada a elevada morbidade e mortalidade. A identificação precoce de doentes com maior risco de complicações como sépsis ou choque sético é fundamental para otimizar a gestão antimicrobiana.
Este estudo visa caracterizar o proteoma plasmático humano e microbiano utilizando espectrometria de massa de alta resolução para identificar combinações de biomarcadores ("combitypes") capazes de prever complicações em doentes oncohematológicos com NF.
Uma coorte de 350 doentes adultos com NF de alto risco e apresentação clínica inicialmente não complicada será recrutada em três hospitais terciários. As amostras de plasma serão recolhidas no início da febre (antes do início da antibioticoterapia) e após 48 horas. Os dados proteómicos serão integrados com informação clínica utilizando modelos multivariados e de aprendizagem automática para desenvolver um modelo preditivo de complicações.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Este estudo multicêntrico, prospetivo e observacional avaliará se os perfis proteómicos combinados de origem do hospedeiro e microbiana podem prever complicações em doentes com neoplasias hematológicas que apresentam neutropenia febril de alto risco (NF).
NF é definida como uma temperatura oral ≥38,3 °C uma vez ou ≥38,0 °C durante ≥1 hora em doentes com uma contagem absoluta de neutrófilos (CAN) <500 células/mm³ ou esperada diminuir abaixo desse limiar nas 48 horas seguintes. Apesar dos antibióticos de largo espectro empíricos, até 50% destes doentes desenvolvem sépsis e 10% evoluem para choque sético.
Os biomarcadores atuais, como a proteína C-reativa (PCR) ou a procalcitonina (PCT), têm especificidade limitada nesta população imunocomprometida. Este estudo propõe uma nova abordagem proteómica integrativa baseada em espectrometria de massa para quantificar simultaneamente proteínas do hospedeiro e microbianas no plasma, identificando padrões moleculares associados a desfechos desfavoráveis.
As amostras de plasma (10 mL, EDTA) serão obtidas em dois momentos: no primeiro episódio febril (antes da administração de antibióticos) e 48 horas depois. As proteínas serão processadas utilizando a tecnologia PreOmics® ENRICHplus e analisadas via LC-MS/MS numa plataforma Evosep One-timsTOF Pro2. As proteínas diferencialmente expressas serão identificadas através de um fluxo de trabalho de aquisição independente de dados (DIA-PASEF) e validadas num subconjunto de 200 doentes por espectrometria de massa direcionada.
Os dados clínicos, analíticos e microbiológicos serão recolhidos através da plataforma REDCap. Modelos de aprendizagem automática (XGBoost, interpretabilidade SHAP) serão utilizados para gerar um modelo preditivo de risco de complicações, integrando dados proteómicos e clínicos.
Espera-se que este estudo estabeleça uma nova ferramenta de apoio à decisão para a identificação precoce de doentes com NF de alto risco, facilitando estratégias antimicrobianas personalizadas e melhorando o prognóstico.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Jesús Francisco Bermejo Martín, MD PhD
- Número de telefone: +34923 29 45 41
- E-mail: jfbermejo@usal.es
Estude backup de contato
- Nome: Nadia García Mateo, PhD
- Número de telefone: +34923 29 45 41
- E-mail: nadiagarciamateo@ibsal.es
Locais de estudo
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Barcelona
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Barcelona, Barcelona, Espanha
- Ainda não está recrutando
- Hospital Universitari Vall d'Hebron
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Salamanca
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Salamanca, Salamanca, Espanha, 37007
- Recrutamento
- Complejo Asistencial Universitario de Salamanca
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Contato:
- Jesús Francisco Bermejo Martín, PhD
- Número de telefone: +34923 29 45 41
- E-mail: jfbermejo@usal.es
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Sevilla
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Seville, Sevilla, Espanha
- Ainda não está recrutando
- Hospital Universitario Virgen Macarena
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Adulto
- Adulto mais velho
Aceita Voluntários Saudáveis
Método de amostragem
População do estudo
Descrição
Critérios de Inclusão:
- Adultos (≥18 anos).
- Consentimento informado por escrito fornecido pelo paciente ou representante legal.
- Diagnóstico de neoplasia hematológica sob quimioterapia de indução, pós-transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas, ou terapia CAR-T.
- Neutropenia febril de alto risco (ANC ≤ 100 células/mm³, duração esperada ≥ 7 dias, ou comorbilidades significativas).
- Febre definida como temperatura oral ≥38,3 °C uma vez ou ≥38,0 °C por ≥1 hora.
Hospitalizado ou necessitando de admissão imediata no momento do diagnóstico de NF.
- Apresentação clínica inicial não complicada, sem infeção prévia ou colonização por bactérias multirresistentes.
- Elegível para monoterapia inicial com antibiótico empírico de largo espectro.
- Disponibilidade para colheita seriada de plasma e seguimento clínico.
Critérios de Exclusão:
- Idade <18 anos.
- NF de baixo risco de acordo com os critérios MASCC/CISNE.
- Amostra inicial colhida após administração de antibiótico.
- Recusa ou incapacidade de fornecer consentimento informado.
- Qualquer condição que impeça a participação segura ou colheita de amostra fiável.
- Febre induzida por causas não infeciosas (considerada como fator de ajuste, não exclusão).
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
Coortes e Intervenções
Grupo / Coorte |
Intervenção / Tratamento |
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Cohorte de alto risco de FN
Doentes adultos onco-hematológicos internados que cumpram os critérios de inclusão; duas colheitas de plasma no início da febre e às 48 h.
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Colheita de 10 mL de sangue periférico em tubos EDTA no início da febre (antes do início dos antibióticos) e 48 horas depois para análise proteómica e genómica.
As amostras são processadas para obter plasma e ADN, que serão utilizados para proteómica baseada em espectrometria de massa e potenciais estudos metagenómicos.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Identificação de assinaturas proteómicas hospedeiro-microbianas do plasma (combitypes) associadas a complicações maiores na neutropenia febril.
Prazo: Dentro de 7 dias após o início da febre.
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Avaliação dos perfis proteómicos (humanos e microbianos) associados à instabilidade hemodinâmica, sépsis, choque séptico ou morte.
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Dentro de 7 dias após o início da febre.
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Alterações dinâmicas no proteoma plasmático ao longo de 48 horas
Prazo: 0-48 horas
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Avaliação das variações longitudinais nos níveis de proteínas do hospedeiro e microbianas entre o momento basal e as 48 horas.
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0-48 horas
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Desempenho preditivo dos combitipos identificados versus biomarcadores convencionais (PCR, PCT)
Prazo: Até 7 dias.
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Comparação do ROC-AUC dos novos modelos proteómicos com os marcadores inflamatórios atuais.
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Até 7 dias.
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Correlação entre perfis proteómicos microbianos e infeções documentadas microbiologicamente
Prazo: Durante a hospitalização (até 30 dias).
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Associação entre péptidos microbianos detetados e patogénicos confirmados.
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Durante a hospitalização (até 30 dias).
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Desenvolvimento de um modelo preditivo para complicações
Prazo: Duração do estudo (36 meses).
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Um modelo preditivo de risco para complicações será desenvolvido utilizando algoritmos de aprendizagem automática (XGBoost) com base na integração de dados proteómicos plasmáticos e parâmetros clínicos relevantes recolhidos no início da febre e durante o seguimento.
O modelo será treinado e validado internamente na coorte completa do estudo utilizando técnicas de validação cruzada para otimizar o desempenho preditivo e minimizar o sobreajuste.
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Duração do estudo (36 meses).
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Validação de biomarcadores proteicos selecionados por espectrometria de massa direcionada
Prazo: Até ao final do estudo (mês 36).
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Os biomarcadores proteicos selecionados, previamente identificados através da análise proteómica de descoberta, serão validados utilizando espectrometria de massa LC-MS/MS direcionada em amostras de plasma de 200 pacientes dentro da coorte do estudo.
Esta fase de validação avaliará o desempenho analítico (incluindo reprodutibilidade, precisão e sensibilidade) dos biomarcadores selecionados, bem como a sua relevância clínica na previsão de complicações, tais como instabilidade hemodinâmica, sépsis, choque séptico ou morte.
Este resultado não pode ser dividido em resultados separados, uma vez que a expressão dos biomarcadores será analisada como um todo, dado que, até ao início do ensaio, os biomarcadores associados a complicações em doentes oncohematológicos com neutropenia febril serão desconhecidos.
Este resultado determinará a viabilidade de implementar os biomarcadores identificados como ferramentas prognósticas na prática clínica de rotina para a estratificação precoce do risco dos pacientes.
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Até ao final do estudo (mês 36).
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Jesús Francisco Bermejo Martín, MD PhD, Centro Asistencial Universitario de Salamanca (CAUSA)
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Citopenia
- Processos Patológicos
- Neoplasias por local
- Neoplasias
- Infecções
- Síndrome da Resposta Inflamatória Sistêmica
- Inflamação
- Distúrbios leucocitários
- Doenças Hematológicas
- Leucopenia
- Choque
- Agranulocitose
- Neutropenia
- Condições Patológicas, Sinais e Sintomas
- Doenças hemic e linfáticas
- Neoplasias Hematológicas
- Sepse
- Choque, Séptico
- Neutropenia febril
Outros números de identificação do estudo
- COMBITYPES-FN
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Descrição do plano IPD
Após a anonimização, os dados individuais ao nível do participante que suportam as publicações serão disponibilizados. Estes dados incluem variáveis demográficas e clínicas recolhidas no REDCap. Um dicionário de dados, eCRF e - quando possível - scripts de análise (R/Python) e metadados conformes com FAIR também serão fornecidos.
Os dados serão alojados na infraestrutura controlada do projeto (XNAT/Core-lab) e, para disseminação controlada, na comunidade Zenodo da IBSAL, com atribuição de DOI e acesso regulamentado, de acordo com o RGPD/LOPDGDD e o protocolo do estudo aprovado pela Comissão de Ética para a Investigação.
Prazo de Compartilhamento de IPD
Critérios de acesso de compartilhamento IPD
Tipo de informação de suporte de compartilhamento de IPD
- PROTOCOLO DE ESTUDO
- CIF
- CSR
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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