Proteomica dell'Ospite-Microbioma nel Plasma per Predire Complicanze nella Neutropenia Febbrili ad Alto Rischio
Uno Studio Osservazionale Prospettico Multicentrico sul Profilo Proteomico Plasmatico di Proteine Umane e Microbiche per l'Identificazione Precoce di Combinazioni di Biomarcatori (Combitypes) Associate alle Complicanze in Pazienti Oncoematologici con Neutropenia Febbrile
La neutropenia febbrile (FN) è un'emergenza oncologica comune nei pazienti con neoplasie ematologiche, associata ad alta morbilità e mortalità. L'identificazione precoce dei pazienti a maggior rischio di complicazioni come sepsi o shock settico è fondamentale per ottimizzare la gestione antimicrobica.
Questo studio mira a caratterizzare il proteoma plasmatico umano e microbico utilizzando la spettrometria di massa ad alta risoluzione per identificare combinazioni di biomarcatori ("combitypes") in grado di prevedere complicazioni nei pazienti oncoematologici con FN.
Una coorte di 350 pazienti adulti con FN ad alto rischio e presentazione clinica inizialmente non complicata sarà arruolata in tre ospedali terziari. I campioni di plasma verranno raccolti all'esordio della febbre (prima dell'inizio della terapia antibiotica) e dopo 48 ore. I dati proteomici saranno integrati con le informazioni cliniche utilizzando modelli multivariati e di apprendimento automatico per sviluppare un modello predittivo per le complicazioni.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Questo studio multicentrico, prospettico e osservazionale valuterà se i profili proteomici combinati di origine ospite e microbica possano predire complicanze in pazienti con neoplasie ematologiche che presentano neutropenia febbrile ad alto rischio (NF).
La NF è definita come una temperatura orale ≥38,3 °C una volta o ≥38,0 °C per ≥1 ora in pazienti con una conta assoluta di neutrofili (CAN) <500 cellule/mm³ o prevista scendere al di sotto di tale soglia entro 48 ore. Nonostante antibiotici ad ampio spettro empirici, fino al 50% di questi pazienti sviluppa sepsi e il 10% progredisce in shock settico.
Gli attuali biomarcatori come la proteina C-reattiva (PCR) o la procalcitonina (PCT) hanno una specificità limitata in questa popolazione immunocompromessa. Questo studio propone un nuovo approccio proteomico integrato basato sulla spettrometria di massa per quantificare simultaneamente proteine ospiti e microbiche nel plasma, identificando modelli molecolari associati a esiti sfavorevoli.
I campioni di plasma (10 mL, EDTA) saranno ottenuti in due momenti: il primo episodio febbrile (prima della somministrazione di antibiotici) e 48 ore dopo. Le proteine saranno processate utilizzando la tecnologia PreOmics® ENRICHplus e analizzate tramite LC-MS/MS su una piattaforma Evosep One-timsTOF Pro2. Le proteine differenzialmente espresse saranno identificate utilizzando un flusso di lavoro di acquisizione indipendente dai dati (DIA-PASEF) e validate in un sottogruppo di 200 pazienti mediante spettrometria di massa mirata.
I dati clinici, analitici e microbiologici saranno raccolti tramite la piattaforma REDCap. Modelli di apprendimento automatico (XGBoost, interpretabilità SHAP) saranno utilizzati per generare un modello predittivo di rischio per le complicanze, integrando dati proteomici e clinici.
Questo studio si prevede che stabilirà un nuovo strumento di supporto decisionale per l'identificazione precoce di pazienti con NF ad alto rischio, facilitando strategie antimicrobiche personalizzate e un miglioramento della prognosi.
Tipo di studio
Iscrizione (Stimato)
Contatti e Sedi
Contatto studio
- Nome: Jesús Francisco Bermejo Martín, MD PhD
- Numero di telefono: +34923 29 45 41
- Email: jfbermejo@usal.es
Backup dei contatti dello studio
- Nome: Nadia García Mateo, PhD
- Numero di telefono: +34923 29 45 41
- Email: nadiagarciamateo@ibsal.es
Luoghi di studio
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Barcelona
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Barcelona, Barcelona, Spagna
- Hospital Universitari Vall d'Hebron
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Salamanca
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Salamanca, Salamanca, Spagna, 37007
- Complejo Asistencial Universitario de Salamanca
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Contatto:
- Jesús Francisco Bermejo Martín, PhD
- Numero di telefono: +34923 29 45 41
- Email: jfbermejo@usal.es
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Sevilla
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Seville, Sevilla, Spagna
- Hospital Universitario Virgen Macarena
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
- Adulto
- Adulto più anziano
Accetta volontari sani
Metodo di campionamento
Popolazione di studio
Descrizione
Criteri di inclusione:
- Adulti (≥18 anni).
- Consenso informato scritto fornito dal paziente o dal rappresentante legale.
- Diagnosi di neoplasia ematologica in chemioterapia di induzione, post-trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche o terapia CAR-T.
- Neutropenia febbrile ad alto rischio (ANC ≤ 100 cellule/mm³, durata prevista ≥ 7 giorni, o comorbidità significative).
- Febbre definita come temperatura orale ≥38,3 °C una volta o ≥38,0 °C per ≥1 ora.
Ricoverato o che richiede ricovero immediato al momento della diagnosi di NF.
- Presentazione clinica iniziale non complicata, senza precedenti infezioni o colonizzazioni da batteri multiresistenti.
- Idoneo per una monoterapia iniziale con antibiotico empirico ad ampio spettro.
- Disponibilità per prelievi plasmatici seriali e follow-up clinico.
Criteri di esclusione:
- Età <18 anni.
- NF a basso rischio secondo i criteri MASCC/CISNE.
- Campione iniziale raccolto dopo la somministrazione di antibiotici.
- Rifiuto o incapacità di fornire il consenso informato.
- Qualsiasi condizione che impedisca una partecipazione sicura o un prelievo affidabile del campione.
- Febbre indotta da cause non infettive (considerata come fattore di aggiustamento, non di esclusione).
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
Coorti e interventi
Gruppo / Coorte |
Intervento / Trattamento |
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Cohort ad alto rischio di FN
Pazienti adulti emato-oncologici ricoverati che soddisfano i criteri di inclusione; due prelievi di plasma all'esordio della febbre e a 48 ore.
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Raccolta di 10 mL di sangue periferico in provette EDTA all'esordio della febbre (prima dell'inizio della terapia antibiotica) e 48 ore dopo per analisi proteomiche e genomiche.
I campioni vengono processati per ottenere plasma e DNA, che verranno utilizzati per proteomica basata su spettrometria di massa e potenziali studi metagenomici.
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Identificazione di firme proteomiche ospite-microbiche plasmatiche (combitypes) associate a complicanze maggiori nella neutropenia febbrile.
Lasso di tempo: Entro 7 giorni dall'insorgenza della febbre.
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Valutazione dei profili proteomici (umani e microbici) associati a instabilità emodinamica, sepsi, shock settico o morte.
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Entro 7 giorni dall'insorgenza della febbre.
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Cambiamenti dinamici nel proteoma plasmatico nell'arco di 48 ore
Lasso di tempo: 0-48 ore
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Valutazione delle variazioni longitudinali nei livelli proteici dell'ospite e microbici tra il basale e le 48 ore.
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0-48 ore
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Performance predittiva dei combiotipi identificati rispetto ai biomarcatori convenzionali (CRP, PCT)
Lasso di tempo: Fino a 7 giorni.
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Confronto della ROC-AUC per i nuovi modelli proteomici rispetto ai marcatori infiammatori attuali.
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Fino a 7 giorni.
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Correlazione tra profili proteomici microbici e infezioni documentate microbiologicamente
Lasso di tempo: Durante il ricovero (fino a 30 giorni).
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Associazione tra peptidi microbici rilevati e patogeni confermati.
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Durante il ricovero (fino a 30 giorni).
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Sviluppo di un modello predittivo per le complicanze
Lasso di tempo: Durata dello studio (36 mesi).
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Un modello predittivo del rischio per le complicanze sarà sviluppato utilizzando algoritmi di machine learning (XGBoost) basati sull'integrazione di dati proteomici plasmatici e parametri clinici rilevanti raccolti all'esordio della febbre e durante il follow-up.
Il modello sarà addestrato e validato internamente all'interno dell'intera coorte di studio utilizzando tecniche di cross-validation per ottimizzare le prestazioni predittive e minimizzare l'overfitting.
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Durata dello studio (36 mesi).
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Validazione dei biomarcatori proteici selezionati mediante spettrometria di massa mirata
Lasso di tempo: Entro la fine dello studio (mese 36).
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I biomarcatori proteici selezionati, precedentemente identificati tramite la profilazione proteomica in fase di scoperta, saranno validati utilizzando la spettrometria di massa LC-MS/MS mirata in campioni di plasma di 200 pazienti all'interno della coorte dello studio.
Questa fase di validazione valuterà le prestazioni analitiche (inclusa riproducibilità, accuratezza e sensibilità) dei biomarcatori selezionati, nonché la loro rilevanza clinica nel predire complicazioni come instabilità emodinamica, sepsi, shock settico o morte.
Questo esito non può essere suddiviso in esiti separati, poiché l'espressione dei biomarcatori sarà analizzata nel suo complesso, dato che fino all'inizio della sperimentazione, i biomarcatori associati a complicazioni in pazienti oncoematologici con neutropenia febbrile saranno sconosciuti.
Questo esito determinerà la fattibilità dell'implementazione dei biomarcatori identificati come strumenti prognostici nella pratica clinica di routine per la stratificazione precoce del rischio dei pazienti.
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Entro la fine dello studio (mese 36).
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Collaboratori e investigatori
Investigatori
- Investigatore principale: Jesús Francisco Bermejo Martín, MD PhD, Centro Asistencial Universitario de Salamanca (CAUSA)
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Stimato)
Completamento primario (Stimato)
Completamento dello studio (Stimato)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Citopenia
- Processi patologici
- Neoplasie per sede
- Neoplasie
- Infezioni
- Sindrome da risposta infiammatoria sistemica
- Infiammazione
- Disturbi dei leucociti
- Malattie ematologiche
- Leucopenia
- Shock
- Agranulocitosi
- Neutropenia
- Condizioni patologiche, segni e sintomi
- Malattie emiche e linfatiche
- Neoplasie ematologiche
- Sepsi
- Shock, settico
- Neutropenia febbrile
Altri numeri di identificazione dello studio
- COMBITYPES-FN
Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)
Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?
Descrizione del piano IPD
Dopo l'anonimizzazione, i dati individuali a livello di partecipante che supportano le pubblicazioni saranno resi disponibili. Questi dati includono variabili demografiche e cliniche raccolte in REDCap. Saranno forniti anche un dizionario dei dati, un eCRF e, quando possibile, script di analisi (R/Python) e metadati conformi ai principi FAIR.
I dati saranno ospitati all'interno dell'infrastruttura controllata del progetto (XNAT/Core-lab) e, per una diffusione controllata, all'interno della community Zenodo di IBSAL, con assegnazione DOI e accesso regolamentato, in conformità con il GDPR/LOPDGDD e il protocollo di studio approvato dal Comitato Etico della Ricerca.
Periodo di condivisione IPD
Criteri di accesso alla condivisione IPD
Tipo di informazioni di supporto alla condivisione IPD
- STUDIO_PROTOCOLLO
- ICF
- RSI
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
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