巴瑞替尼联合皮质类固醇与单用皮质类固醇在风湿性多肌痛中的合理性与评估 (JADORE-BARI)
巴瑞替尼联合皮质类固醇对比单纯使用皮质类固醇治疗风湿性多肌痛的合理性及疗效评估——JADORE-BARI研究
风湿性多肌痛（PMR）是一种影响老年人的炎症性风湿病。 诊断基于既定的ACR/EULAR分类标准。
疾病活动度使用PMR-AS进行评估，这是一种基于晨僵、上肢抬高能力、医生对疾病的整体评估、患者通过视觉模拟量表（VAS）测量的疼痛评估以及C反应蛋白（CRP）水平的疾病活动度评分。 PMR-AS-CRP（PMR-AS）被认为与定义疾病活动度（低活动度 <7；中度活动度 7至17；高活动度 >17）、发作（>10）、缓解（<1.5）相关，也可用于决定治疗是否需要减少、保持不变或增加（PMR-AS <10：减少，PMR-AS >20增加，10≤ PMR-AS ≤20：稳定剂量）[10-12]。
长期低剂量糖皮质激素（GCs）（泼尼松或泼尼松龙起始剂量为12.5至25毫克/天，逐渐减量）是治疗的主要方法。 但PMR中的合并症是由于GCs引起的，30%的患者在减量GCs时出现复发。
目前，医生不清楚GCs的最佳持续时间和最佳剂量。 国际建议建议起始泼尼松剂量在12.5至25毫克之间，在1或2个月时降至10毫克，然后缓慢减量。 治疗通常持续6-18个月，但如果患者之前接受过GCs治疗或存在合并症，可以尝试较短的治疗持续时间。
TENOR研究，一项2期研究，证明了托珠单抗作为PMR一线治疗的有效性及其减少GCs使用的能力。 Semaphore研究证实了托珠单抗在糖皮质激素依赖型中的有用性，并证明了其有效性。 另一种IL-6抑制剂，sarilumab已被批准用于治疗对皮质类固醇反应不足或复发性疾病的成年风湿性多肌痛患者，但在法国不予报销。
巴瑞替尼是一种口服选择性JAK1和JAK2抑制剂，半衰期短。 有两种剂量可用（即2毫克和4毫克），这有助于进行简单的剂量减量。 巴瑞替尼的给药导致IL-6诱导的STAT3磷酸化的快速剂量依赖性抑制。 可以使用PMR-AS（含和不含插补）进行评估，以最小化巴瑞替尼通过抗IL-6效应对CRP的影响。
BACHELOR研究的初步结果（34名患者接受巴瑞替尼或安慰剂治疗）表明，巴瑞替尼在早期无类固醇的PMR中具有显著疗效。
它可能是PMR的一种治疗方法，仅在第一个月使用低剂量或无类固醇，以最小化类固醇的不良事件。 JAK抑制剂已被EMA重新评估，Oral Surveillance研究表明，与属于TNF-α抑制剂类别的药物相比，托法替布（Xeljanz®）增加了主要心血管问题、癌症、静脉血栓栓塞、严重感染和任何原因死亡的风险。 EMA得出结论，这些安全性发现适用于JAK抑制剂在慢性炎症性疾病中的所有批准用途。 尽管如此，在所有研究中，治疗前几个月的风险并未增加，短期治疗可能比类固醇的风险更低。
由于没有合适的替代治疗方法可用，除了增加血管风险和骨质疏松的GCs外，短期使用JAK抑制剂可能是PMR的相关替代治疗。 事实上，医生在PMR治疗中没有任何疾病修饰药物（除了超说明书使用的抗IL6药物）。 因此，GCs在PMR治疗中使用超过一年。 巴瑞替尼仅使用6个月，证明了其在不使用类固醇的情况下治愈早期PMR的能力。 当医生认为使用巴瑞替尼治疗6个月的获益/风险比优于使用类固醇治疗超过一年时，它可能是类固醇的替代方案。
我们的目标现在是在一个大型队列中证明，与安慰剂相比，使用巴瑞替尼治疗6个月能够减少糖皮质激素的使用，然后在PMR中维持低疾病活动度且不使用皮质类固醇，并具有良好的安全性。
由于巴瑞替尼2毫克可能比4毫克风险更低，但疗效可能较低，研究者计划将巴瑞替尼（4毫克和2毫克）与安慰剂进行比较。 该研究将在法国进行。
研究概览
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 第三阶段
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Alain SARAUX, Pr
- 电话号码：+33298223333
- 邮箱：alain.saraux@chu-brest.fr
学习地点
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Aix-en-Provence、法国
- 招聘中
- VIDAL François
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接触：
- François VIDAL, Dr
- 邮箱：fvidal@ch-aix.fr
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Arras、法国
- 招聘中
- LEGRAND Jean-Louis
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接触：
- Jean-Louis LEGRAND, Dr
- 邮箱：Jean-louis.legrand@gh-artoisternois.fr
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Besançon、法国、25000
- 招聘中
- Besançon-CIC
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接触：
- Eric TOUSSIROT, Pr
- 邮箱：etoussirot@chu-besancon.fr
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Besançon、法国
- 招聘中
- PRATI Clément
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接触：
- Clément PRATI, Pr
- 邮箱：cprati@chu-besancon.fr
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Bordeaux、法国、33076
- 尚未招聘
- CHU de Bordeaux Pellegrin
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接触：
- Marie-Elise TRUCHETET, Pr
- 邮箱：marie-elise.truchetet@chu-bordeaux.fr
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Brest、法国
- 招聘中
- Dr Alain SARAUX
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接触：
- Alain SARAUX, Pr
- 电话号码：+33298223333
- 邮箱：alain.saraux@chu-brest.fr
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Caen、法国
- 招聘中
- RAT Anne-Christine
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接触：
- Anne-Christine RAT, Pr
- 邮箱：rat-ac@chu-caen.fr
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Cholet、法国
- 招聘中
- LESKE Charles
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接触：
- LESKE Charles, Dr
- 邮箱：charles.leske@ch-cholet.fr
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Clermont-Ferrand、法国
- 尚未招聘
- TOURNADRE Anne
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接触：
- Anne TOURNADRE, Pr
- 邮箱：atournadre@chu-clermontferrand.fr
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Dijon、法国
- 招聘中
- RAMON André
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接触：
- André RAMON, Pr
- 邮箱：andre.ramon@chu-dijon.fr
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Le Kremlin-Bicêtre、法国、94270
- 招聘中
- APHP - Kremlin-Bicêtre
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接触：
- Raphaele SEROR, Pr
- 邮箱：raphaele.seror@aphp.fr
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Le Mans、法国
- 招聘中
- DIREZ Guillaume
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接触：
- Guillaume DIREZ, Dr
- 邮箱：gdirez@ch-lemans.fr
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Lille、法国
- 招聘中
- FLIPO René-Marc
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接触：
- René-Marc FLIPO, Pr
- 邮箱：Renemarc.FLIPO@chu-lille.fr
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Marseille、法国
- 招聘中
- WIRTH Théo
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接触：
- Théo WIRTH, Dr
- 邮箱：Theo.WIRTH@ap-hm.fr
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Morlaix、法国
- 招聘中
- LE HENAFF Catherine
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接触：
- Catherine LE HENAFF, Dr
- 邮箱：CLehenaff@ch-morlaix.fr
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Nice、法国、06000
- 招聘中
- Chu De Nice
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接触：
- Christian ROUX, Pr
- 邮箱：roux.c2@chu-nice.fr
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Paris、法国
- 尚未招聘
- FAUTREL Bruno - AP-HP La Pitié-Salpétrière
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接触：
- Bruno FAUTREL, Pr
- 邮箱：bruno.fautrel@aphp.fr
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Paris、法国
- 招聘中
- OTTAVIANI Sébastien - AP-HP Bichat
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接触：
- Sébastien OTTAVIANI, Dr
- 邮箱：sebastien.ottaviani@aphp.fr
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Pontoise、法国
- 尚未招聘
- AL TABAA Omar
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接触：
- Omar AL TABAA, Dr
- 电话号码：+33130754040
- 邮箱：omar.altabaa@ght-novo.fr
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Reims、法国
- 招聘中
- CHU Reims
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接触：
- Jean-Hugues Salmon
- 邮箱：jhsalmon@chu-reims.fr
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Strasbourg、法国
- 招聘中
- GOTTENBERG Jacques-Eric
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接触：
- Jacques-Eric GOTTENBERG, Pr
- 邮箱：jacques-eric.gottenberg@chru-strasbourg.fr
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Toulouse、法国、31059
- 招聘中
- CHU de Toulouse
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接触：
- Adeline RUYSSEN-WITRAND, Pr
- 邮箱：ruyssen-witrand.a@chu-toulouse.fr
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Tours、法国
- 招聘中
- CARVAJAL ALEGRIA Guillermo
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接触：
- Guillermo CARVAJAL ALEGRIA, Dr
- 邮箱：guillermo.carvajal@univ-tours.fr
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 年龄至少50岁。
- 符合ACR/EULAR分类标准的初诊或治疗抵抗性PMR。
- 计划随机分组前至少15天内未使用糖皮质激素或糖皮质激素剂量<15 mg/天。
- PMR-AS-CRP >17。
- 无其他炎性关节病、结缔组织病或血管炎。
- 能够提供知情同意。
- 持有法国医疗保险
排除标准：
- 巨细胞动脉炎的临床证据。
- 未控制的高血压或心血管疾病。
- 因随机分组前12周内有VTE（深静脉血栓形成和/或肺栓塞）病史或复发性（>1次）VTE病史（同时发生的DVT+PE计为1次事件）导致VTE高风险。
- 非PMR所致的显著不稳定或未控制的急性或慢性疾病的临床证据。
- 研究期间计划进行重大外科手术或有影响纳入的病史、血液异常或任何临床状况。
- 年龄>65岁的当前吸烟者。
- 当前活动性未控制感染。
- 接受丙磺舒治疗。
- 碱性磷酸酶（ALP）≥2倍正常值上限。
- 总胆红素水平（TBL）≥1.5倍正常值上限。
- 中性粒细胞减少症（绝对中性粒细胞计数<1000细胞/uL）（<1.00×10³/uL或<1.00 GI/L）。
- 淋巴细胞减少症（淋巴细胞计数<500细胞/uL）（<0.50×10³/uL或<0.50 GI/L）。
- 受法院保护或受保护的成年人。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：三倍
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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有源比较器：实验组 4 毫克
口服巴瑞替尼 4 mg，持续 12 周；基线时开具口服糖皮质激素。随后，在第 12 周，如果 PMR-AS ≤10，患者将接受巴瑞替尼 4 mg 治疗 12 周。
如果 PMR-AS >10，则根据 PMR-AS 值给予糖皮质激素。
糖皮质激素的剂量将根据 PMR-AS 值减少（每周减少 1 mg）或增加（PMR-AS <10：减少，PMR-AS >20：增加，10≤ PMR-AS ≤20：维持稳定剂量），具体由研究者判断。
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患者将服用4毫克/天的片剂，持续12周；若在第12周时患者达到PMR-AS≤10，则继续服用4毫克/天的片剂，持续12周。
患者将服用安慰剂片剂12周，如果患者在12周时达到PMR-AS ≤ 10，则继续服用安慰剂12周。
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有源比较器：实验组 2 毫克
口服巴瑞替尼 2 mg 持续 12 周；入组时开具口服糖皮质激素。随后，在第 12 周时，如果 PMR-AS ≤10，患者将接受巴瑞替尼 2 mg 治疗 12 周。
如果 PMR-AS >10，他们将根据 PMR-AS 接受糖皮质激素治疗。
糖皮质激素的剂量将根据研究者的判断，按照 PMR-AS 减少（每周 1 mg）或增加（PMR-AS <10：减少，PMR-AS >20：增加，10≤ PMR-AS ≤20：稳定剂量）。
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患者将在12周内服用2毫克/天的药片，若第12周时患者的PMR-AS≤10，则继续服用2毫克/天的药片12周。
患者将服用安慰剂片剂12周，如果患者在第12周时PMR-AS ≤ 10，则继续服用安慰剂12周。
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安慰剂比较：对照组
口服安慰剂治疗12周；入组时口服GCs。
然后，在第12周时，如果PMR-AS ≤10，则继续安慰剂治疗12周。
如果PMR-AS >10，将根据PMR-AS值给予GCs治疗。
GCs的剂量将根据PMR-AS值（PMR-AS <10：减少剂量，PMR-AS >20：增加剂量，10≤ PMR-AS ≤20：维持剂量）和研究者的判断进行每周1mg的递减或相应调整。
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患者将服用安慰剂片剂12周，如果患者在12周时达到PMR-AS ≤ 10，则继续服用安慰剂12周。
患者将服用安慰剂片剂12周，如果患者在第12周时PMR-AS ≤ 10，则继续服用安慰剂12周。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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多发性肌痛活动度评分随访
大体时间：从第0周到第24周
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多发性肌痛活动评分（PMR-AS）≤10（无发作），且在24周时未使用类固醇药物。 多发性肌痛活动评分通过结合多项参数计算得出（患者疼痛评估（使用视觉模拟评分）+ 医生对疾病的整体评估（使用视觉模拟评分）+ 晨僵 + C反应蛋白水平）。 若PMR-AS ≤ 1.5，表示疾病缓解。 若PMR-AS < 7，表示疾病活动度不活跃。 若7 < PMR-AS < 17，表示疾病活动度较低。 若PMR-AS > 17，表示疾病活动度较高。 |
从第0周到第24周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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多发性肌痛活动度评分的随访
大体时间：从第0周至第12周
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风湿性多肌痛活动评分≤10（无发作）且第12周未使用类固醇。 风湿性多肌痛活动评分通过结合多个参数计算得出（患者疼痛评估（使用视觉模拟评分）+ 医生对疾病的整体评估（使用视觉模拟评分）+ 晨僵 + C反应蛋白水平）。 如果PMR-AS≤1.5表示疾病缓解。 如果PMR-AS<7表示疾病活动性不活跃。 如果7<PMR-AS<17表示疾病低活动性。 如果PMR-AS>17表示疾病高活动性。 |
从第0周至第12周
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遵循风湿性多肌痛活动度评分
大体时间：从第0周到第36周
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第36周时，风湿性多肌痛活动度评分≤10（无发作）且未使用类固醇。 风湿性多肌痛活动度评分通过综合多项参数计算得出（患者疼痛评估（使用视觉模拟评分法）+ 医生对疾病的整体评估（使用视觉模拟评分法）+ 晨僵 + C反应蛋白水平）。 若PMR-AS ≤ 1.5，表示疾病缓解。 若PMR-AS < 7，表示疾病活动度不活跃。 若7 < PMR-AS < 17，表示疾病低度活动。 若PMR-AS > 17，表示疾病高度活动。 |
从第0周到第36周
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多发性肌痛活动评分随访
大体时间：从第0周到第36周
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根据研究者在第36周评估，无发作。
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从第0周到第36周
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合作者和调查者
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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