DALY II 日本/MB-CART2019.1 用于弥漫性大B细胞淋巴瘤 (DALY II Japan)

纳入标准：

1. 经组织学确认的DLBCL或相关亚型，依据WHO 2016分类定义：

   • 非特指型弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL NOS）
   • 伴有MYC和BCL2和/或BCL6重排的高级别B细胞淋巴瘤
   • 非特指型高级别B细胞淋巴瘤
   • 原发性纵隔（胸腺）大B细胞淋巴瘤
   • 转化型淋巴瘤（例如转化型滤泡性或边缘区淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤3B级）

2. 复发或难治性疾病，经过2线或以上含利妥昔单抗和蒽环类药物的化疗后，且符合以下条件之一：自体干细胞移植（ASCT）失败，或不适合或不同意进行ASCT。2.1 化疗难治性疾病定义为以下任一情况：

   • 对末线治疗无应答：

     • 最近治疗方案的最佳疗效为疾病进展（PD）
     • 最近治疗方案的最佳疗效为疾病稳定（SD），且持续时间不超过末次给药后6个月；或

   • 既往ASCT后复发或持续存在的淋巴瘤疾病

     • ASCT后≤24个月内疾病进展或复发
     • 若ASCT后给予挽救治疗，受试者必须对末线治疗无应答或复发。2.2 无既往ASCT受试者的疾病复发定义为最近治疗方案末次给药后≤12个月内疾病复发。2.3 不适合ASCT定义为符合以下任一标准：
   • 挽救治疗后化疗难治性疾病
   • 挽救治疗后≤12个月内疾病进展或复发
   • 对挽救治疗不耐受

   此外，所有受试者必须满足：

3. 年龄≥18岁
4. 筛选时东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态为0或1。若体能状态下降由DLBCL引起，筛选时ECOG体能状态2可接受
5. 根据Lugano 2014淋巴瘤氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（FDG-PET）/计算机断层扫描（CT）评估标准（Cheson等，2014），存在可测量疾病
6. 最近一次化学免疫治疗后，不要求肿瘤表达CD19或CD20抗原；但6.1 受试者在MB-CART2019.1输注前必须有至少20张未染色组织切片可用。6.2 若无存档组织可用，受试者必须愿意尝试重复活检
7. 无中枢神经系统（CNS）淋巴瘤的临床怀疑
8. 若受试者有CNS疾病史，则必须8.1. 无CNS疾病体征或症状。8.2. 磁共振成像（MRI）无活动性疾病。8.3. 脑脊液（CSF）细胞离心涂片和流式细胞术未检出大细胞淋巴瘤，无论白细胞（WBC）计数如何
9. 若受试者有脑血管意外（CVA）史，9.1. CVA事件必须发生在白细胞分离术前超过12个月。9.2. 任何神经功能缺损必须稳定
10. Cockcroft-Gault方程估算的肌酐清除率（eGFR）> 60mL/min
11. 心脏射血分数（EF）≥45%，经超声心动图（ECHO）确定
12. 静息状态下室内空气血氧饱和度>90%
13. 血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）/天冬氨酸氨基转移酶（AST）<年龄正常值上限（ULN）的5倍
14. 总胆红素<1.5 mg/dl，Gilbert综合征患者除外
15. 绝对中性粒细胞计数（ANC）> 1000/μL
16. 绝对淋巴细胞计数> 100/μL
17. 血小板计数> 50,000/μL
18. 除原发疾病外，预期寿命超过3个月
19. 有生育能力或可能使伴侣怀孕的受试者必须愿意从研究入组时起至研究随访期间采取避孕措施

排除标准：

1. 原发性CNS淋巴瘤
2. 由慢性淋巴细胞白血病（CLL）转化的Richter型DLBCL
3. 无法提供知情同意
4. 已知人类免疫缺陷病毒（HIV）感染史或活动性乙型肝炎（HBsAg阳性）史，除非聚合酶链反应（PCR）确认为阴性；若HBsAg阴性且抗-HBc阳性，需根据日本乙型肝炎治疗指南建议进行抗病毒预防
5. 已知丙型肝炎病毒感染史（抗-HCV阳性），除非定量PCR和/或核酸检测显示病毒载量不可检出
6. 已知过去12个月内有活动性癫痫发作史、存在癫痫活动或使用抗癫痫药物
7. 已知过去12个月内有CVA史
8. 已知或存在自身免疫性CNS疾病史，如多发性硬化症、视神经炎或其他免疫性或炎症性疾病
9. 存在活动性CNS疾病，经研究者判断可能影响神经毒性评估能力
10. 活动性全身性真菌、病毒或细菌感染
11. 妊娠或哺乳期女性

12. 既往或同时患有恶性肿瘤，以下情况除外：

    • 已充分治疗的基底细胞癌或鳞状细胞癌（研究入组前需伤口充分愈合）
    • 宫颈或乳腺原位癌，已治愈且在研究前至少2年无复发证据
    • 已充分治疗的乳腺癌或前列腺癌，正接受激素治疗（如亮丙瑞林或他莫昔芬）且临床缓解≥2年
    • 已完全切除/以治愈为目的治疗且完全缓解≥2年的原发性恶性肿瘤
13. 非神经性自身免疫性疾病史（如克罗恩病、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮），过去2年内需全身性免疫抑制剂或全身性病情改善药物治疗
14. 需长期使用全身性皮质类固醇（相当于泼尼松>10 mg/天）的医疗状况
15. 入组前6个月内有心肌梗死、心脏血管成形术或支架植入、不稳定型心绞痛或其他临床显著心脏病史
16. 同时进行放疗（允许至白细胞分离术时）
17. 基线痴呆可能干扰治疗或监测，依据基线免疫效应细胞相关脑病（ICE）评估确定。（附录6，第13.6节）
18. 对本研究使用的任何药物有严重速发型超敏反应史
19. 拒绝参与额外的慢病毒基因治疗长期随访方案
20. 既往因任何适应症接受过CAR T细胞治疗
21. 既往因任何适应症接受过异基因干细胞移植
22. 既往接受过癌症治疗的双特异性抗体
23. 既往接受过T细胞受体工程化T细胞治疗
24. 既往接受过抗CD19免疫治疗
25. 对任何药物（包括MB-CART2019.1及其生产所用成分/杂质，包括牛和啮齿动物来源成分）过敏，这些药物计划或可能在试验期间使用，例如作为强制性预处理化疗或治疗相关毒性的抢救药物/挽救疗法的一部分。