DALY II Japan/MB-CART2019.1 für DLBCL (DALY II Japan)

Einschlusskriterien:

1. Histologisch bestätigtes DLBCL oder assoziierter Subtyp, definiert nach WHO-Klassifikation 2016:

   • DLBCL nicht anderweitig spezifiziert (NOS)
   • Hochgradiges B-Zell-Lymphom mit MYC- und BCL2- und/oder BCL6-Umlagerungen
   • Hochgradiges B-Zell-Lymphom, NOS
   • Primäres mediastinales (thymisches) großzelliges B-Zell-Lymphom
   • Transformiertes Lymphom (z.B. transformiertes follikuläres oder Marginalzonenlymphom, follikuläres Lymphom Grad 3B)

2. Rezidivierende oder refraktäre Erkrankung nach 2 oder mehr Chemotherapielinien einschließlich Rituximab und Anthrazyklin, und entweder Versagen einer autologen Stammzelltransplantation (ASCT) oder Ungeeignetheit für oder keine Einwilligung zu ASCT 2.1 Chemotherapierefraktäre Erkrankung ist definiert als eines der folgenden:

   • Kein Ansprechen auf die letzte Therapielinie:

     • Progressive Erkrankung (PD) als bestes Ansprechen auf das jüngste Therapieregime
     • Stabile Erkrankung (SD) als bestes Ansprechen auf die jüngste Therapie mit einer Dauer von nicht länger als 6 Monaten nach der letzten Therapiedosis ODER

   • Rezidivierende oder persistierende Erkrankung nach vorheriger ASCT für Lymphom

     • Erkrankungsprogression oder Rezidiv ≤ 24 Monate nach ASCT
     • Wenn Salvage-Therapie nach ASCT gegeben wurde, muss die Person kein Ansprechen auf oder ein Rezidiv nach der letzten Therapielinie gehabt haben 2.2 Erkrankungsrezidiv bei Probanden ohne vorherige ASCT ist definiert als Rezidiv der Erkrankung ≤ 12 Monate nach der letzten Dosis des jüngsten Therapieregimes 2.3 Ungeeignet für ASCT ist definiert als Erfüllung eines der folgenden Kriterien:
   • Chemotherapierefraktäre Erkrankung nach Salvage-Therapie
   • Erkrankungsprogression oder Rezidiv ≤ 12 Monate nach Salvage-Therapie
   • Unverträglichkeit gegenüber Salvage-Therapie

   Zusätzlich müssen alle Probanden haben:

3. Alter ≥18 Jahre
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance-Status, der entweder 0 oder 1 beim Screening ist. ECOG Performance-Status von 2 beim Screening ist erlaubt, wenn die Verschlechterung des Performance-Status auf DLBCL zurückzuführen ist
5. Messbare Erkrankung gemäß Lugano-2014-Kriterien zur Beurteilung von Fluorodesoxyglucose-Positronenemissionstomographie (FDG-PET)/Computertomographie (CT) bei Lymphomen (Cheson et al, 2014)
6. CD19- oder CD20-Antigenexpression am Tumor ist nach der jüngsten Chemoimmuntherapie nicht erforderlich; jedoch 6.1 Der Proband muss mindestens 20 ungefärbte Gewebeschnitte vor der MB-CART2019.1-Infusion verfügbar haben 6.2 Wenn Archivgewebe nicht verfügbar ist, muss der Proband bereit sein, eine erneute Biopsie zu versuchen
7. Kein klinischer Verdacht auf ZNS-Lymphom
8. Wenn der Proband eine Vorgeschichte von ZNS-Erkrankung hat, dann muss er/sie 8.1. Keine Anzeichen oder Symptome einer ZNS-Erkrankung haben 8.2. Keine aktive Erkrankung in der Magnetresonanztomographie (MRT) haben 8.3. Kein großzelliges Lymphom im Liquor cerebrospinalis (CSF) im Zytospin-Präparat und Durchflusszytometrie haben, unabhängig von der Anzahl der weißen Blutkörperchen (WBCs)
9. Wenn der Proband eine Vorgeschichte von zerebrovaskulärem Insult (CVA) hat 9.1. Das CVA-Ereignis muss mehr als 12 Monate vor der Leukapherese liegen 9.2. Alle neurologischen Defizite müssen stabil sein
10. Eine geschätzte Kreatinin-Clearance nach Cockcroft-Gault-Gleichung (eGFR) > 60 ml/min
11. Herzauswurffraktion (EF) ≥ 45 % bestimmt durch Echokardiographie (ECHO)
12. Ruhe-O2-Sättigung >90 % an Raumluft
13. Serum-Alanin-Aminotransferase (ALT) / Aspartat-Aminotransferase (AST) <5-fach der oberen Referenzgrenze (ULN) für das Alter
14. Gesamtbilirubin <1,5 mg/dl, außer bei Personen mit Gilbert-Syndrom
15. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1000/µL
16. Absolute Lymphozytenzahl > 100/µL
17. Thrombozytenzahl > 50.000/µL
18. Geschätzte Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten außer der Grunderkrankung
19. Probanden mit Kinderwunsch oder Zeugungsfähigkeit müssen von der Studieneinschreibung bis zur Nachbeobachtungsphase der Studie bereit sein, Verhütung zu praktizieren

Ausschlusskriterien:

1. Primäres ZNS-Lymphom
2. Richter-transformiertes DLBCL aus chronischer lymphatischer Leukämie (CLL)
3. Nicht in der Lage, informierte Einwilligung zu geben
4. Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit humanem Immundefizienzvirus (HIV) oder aktiver Hepatitis B (HBsAg-positiv), es sei denn, PCR-negativ bestätigt; antivirale Prophylaxe ist gemäß den japanischen Leitlinien zur Hepatitis-B-Behandlung erforderlich, wenn HBsAg-negativ und anti-HBc-positiv
5. Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit Hepatitis-C-Virus (anti-HCV-positiv), es sei denn, die Viruslast ist per quantitativer PCR und/oder Nukleinsäuretest nicht nachweisbar
6. Bekannte Vorgeschichte aktiver Krampfanfälle oder Vorhandensein von Krampfaktivitäten oder Einnahme aktiver Antiepileptika innerhalb der letzten 12 Monate
7. Bekannte Vorgeschichte von CVA innerhalb der letzten 12 Monate
8. Bekannte Vorgeschichte oder Vorhandensein einer autoimmunen ZNS-Erkrankung, wie Multiple Sklerose, Optikusneuritis oder andere immunologische oder entzündliche Erkrankungen
9. Vorhandensein einer aktiven ZNS-Störung, die nach Einschätzung des Prüfers die Fähigkeit zur Beurteilung der Neurotoxizität beeinträchtigen kann
10. Aktive systemische Pilz-, Virus- oder Bakterieninfektion
11. Schwangere oder stillende Frau

12. Frühere oder gleichzeitige Malignität mit folgenden Ausnahmen:

    • Adäquat behandeltes Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom (adäquate Wundheilung ist vor Studieneintritt erforderlich)
    • In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses oder der Brust, kurativ behandelt und ohne Nachweis eines Rezidivs für mindestens 2 Jahre vor der Studie
    • Adäquat behandeltes Brust- oder Prostatakarzinom unter Hormontherapien wie Lupron oder Tamoxifen und in klinischer Remission von ≥ 2 Jahren
    • Ein primäres Malignom, das vollständig reseziert/ mit kurativer Absicht behandelt wurde und in kompletter Remission von ≥ 2 Jahren ist
13. Vorgeschichte einer nicht-neurologischen Autoimmunerkrankung (z.B. Morbus Crohn, rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus erythematodes), die systemische immunsuppressive oder systemische krankheitsmodifizierende Mittel innerhalb der letzten 2 Jahre erforderte
14. Medizinischer Zustand, der langfristige systemische Kortikosteroidgabe äquivalent zu Prednison >10 mg/Tag erfordert
15. Vorgeschichte von Myokardinfarkt, Koronarangioplastie oder Stenting, instabiler Angina pectoris oder anderer klinisch signifikanter Herzerkrankung innerhalb von 6 Monaten nach Einschreibung
16. Gleichzeitige Strahlentherapie (erlaubt bis zum Zeitpunkt der Leukapherese)
17. Basisdemenz, die Therapie oder Überwachung beeinträchtigen würde, bestimmt mittels Immune Effector Cell-Associated Encephalopathy (ICE)-Assessment zu Studienbeginn. (Anhang 6, Abschnitt 13.6)
18. Vorgeschichte einer schweren Soforttyp-Überempfindlichkeitsreaktion auf einen der in dieser Studie verwendeten Wirkstoffe
19. Verweigerung der Teilnahme am zusätzlichen LTFU-Protokoll für lentivirale Gentherapie
20. Vorherige CAR-T-Zell-Therapie für jede Indikation
21. Vorherige allogene Stammzelltransplantation für jede Indikation.
22. Vorherige bispezifische Antikörper für die Krebstherapie
23. Vorherige T-Zell-Rezeptor-modifizierte T-Zell-Therapie
24. Vorherige Anti-CD19-Immuntherapie
25. Überempfindlichkeit gegen irgendein Medikament einschließlich MB-CART2019.1 (und der in der Produktion verwendeten Bestandteile, Inhaltsstoffe/Verunreinigungen, einschließlich boviner und von Nagetieren stammender Komponenten), das während der Studienteilnahme geplant ist oder wahrscheinlich verabreicht wird, z.B. als Teil der obligatorischen Vorbereitungschemotherapie oder Rettungsmedikamente/Salvage-Therapien für behandlungsbedingte Toxizitäten.