DALY II Japão/MB-CART2019.1 para DLBCL (DALY II Japan)

Critérios de Inclusão:

1. DLBCL ou subtipo associado confirmado histologicamente, definido pela classificação da OMS de 2016:

   • DLBCL não especificado (NOS)
   • Linfoma de células B de alto grau com rearranjos de MYC e BCL2 e/ou BCL6
   • Linfoma de células B de alto grau, NOS
   • Linfoma primário mediastínico (tímico) de células B grandes
   • Linfoma transformado (ex.: linfoma folicular ou linfoma da zona marginal transformado, linfoma folicular Grau 3B)

2. Doença recidivante ou refratária após 2 ou mais linhas de quimioterapia incluindo rituximab e antraciclina e tendo falhado o transplante autólogo de células estaminais (ASCT), ou sendo inelegível para ou não consentindo com o ASCT 2.1 A doença refratária à quimioterapia é definida como uma das seguintes:

   • Sem resposta à última linha de terapia:

     • Doença progressiva (PD) como melhor resposta ao regime terapêutico mais recente
     • Doença estável (SD) como melhor resposta à terapia mais recente com duração não superior a 6 meses desde a última dose de terapia OU

   • Doença recidivante ou persistente após ASCT prévio para linfoma

     • Progressão da doença ou recidiva menor ou igual a 24 meses após o ASCT
     • Se for administrada terapia de salvamento pós-ASCT, o indivíduo deve não ter tido resposta ou ter recidivado após a última linha de terapia 2.2 A recidiva da doença em indivíduos sem ASCT prévio é definida como recidiva da doença em ≤ 12 meses após a última dose do regime terapêutico mais recente 2.3 Inelegibilidade para ASCT é definida como cumprir um dos seguintes critérios:
   • Doença refratária à quimioterapia após terapia de salvamento
   • Progressão da doença ou recidiva ≤ 12 meses após terapia de salvamento
   • Intolerância à terapia de salvamento

   Além disso, todos os indivíduos devem ter:

3. Idade ≥18 anos
4. Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) que seja 0 ou 1 no rastreio. Estado de desempenho ECOG de 2 no rastreio é permitido se a diminuição do estado de desempenho for devido ao DLBCL
5. Doença mensurável de acordo com os critérios de Lugano 2014 para avaliação de tomografia por emissão de positrões com fluorodesoxiglicose (FDG-PET)/tomografia computorizada (TC) em linfoma (Cheson et al, 2014)
6. Expressão do antigénio CD19 ou CD20 no tumor não é necessária após a quimioimunoterapia mais recente; no entanto, 6.1 O indivíduo deve ter pelo menos 20 lâminas de tecido não coradas disponíveis antes da infusão de MB-CART2019.1 6.2 Se o tecido arquivado não estiver disponível, o indivíduo deve estar disposto a submeter-se a biópsia repetida tentada
7. Sem suspeita clínica de linfoma do sistema nervoso central (SNC)
8. Se o indivíduo tiver história de doença do SNC, então ele/ela deve 8.1. Não ter sinais ou sintomas de doença do SNC 8.2. Não ter doença ativa na ressonância magnética (RM) 8.3. Não ter linfoma de células grandes presente no líquido cefalorraquidiano (LCR) na preparação de citocentrífuga e citometria de fluxo, independentemente do número de leucócitos (GB)
9. Se o indivíduo tiver história de acidente vascular cerebral (AVC) 9.1. O evento de AVC deve ser superior a 12 meses antes da leucaférese 9.2. Quaisquer défices neurológicos devem ser estáveis
10. Uma depuração de creatinina estimada pela Equação de Cockcroft-Gault (eGFR) > 60mL/min
11. Fração de ejeção cardíaca (FE) ≥ 45% determinada por ecocardiograma (ECO)
12. Saturação de O2 em repouso >90% em ar ambiente
13. Alanina aminotransferase sérica (ALT) / aspartato aminotransferase (AST) <5 vezes o Limite Superior do Normal (ULN) para a idade
14. Bilirrubina total <1,5 mg/dl, exceto em indivíduos com síndrome de Gilbert
15. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) > 1000/μL
16. Contagem absoluta de linfócitos > 100/μL
17. Contagem de plaquetas > 50.000/μL
18. Expectativa de vida estimada superior a 3 meses além da doença primária
19. Indivíduos com potencial de procriação devem estar dispostos a praticar contraceção desde o momento da inscrição neste estudo até ao período de seguimento do estudo

Critérios de Exclusão:

1. Linfoma primário do SNC
2. DLBCL transformado de Richter originado de leucemia linfocítica crónica (LLC)
3. Incapaz de dar consentimento informado
4. História conhecida de infeção com vírus da imunodeficiência humana (VIH) ou hepatite B ativa (HBsAg positivo), a menos que confirmado como negativo por reação em cadeia da polimerase (PCR); é necessária profilaxia antiviral conforme recomendado nas diretrizes japonesas para tratamento da Hepatite B se HBsAg negativo e anti-HBc positivo
5. História conhecida de infeção com vírus da hepatite C (anti-HCV positivo) a menos que a carga viral seja indetetável por PCR quantitativo e/ou teste de ácido nucleico
6. História conhecida de convulsão ativa ou presença de atividades convulsivas ou em medicação anti-convulsiva ativa nos últimos 12 meses
7. História conhecida de AVC nos últimos 12 meses
8. História conhecida ou presença de doença autoimune do SNC, como esclerose múltipla, neurite ótica ou outra doença imunológica ou inflamatória
9. Presença de distúrbio ativo do SNC que, a critério do investigador, possa prejudicar a capacidade de avaliar neurotoxicidade
10. Infeção fúngica, viral ou bacteriana sistémica ativa
11. Mulher grávida ou a amamentar

12. Neoplasia prévia ou concomitante com as seguintes exceções:

    • Carcinoma basocelular ou espinocelular adequadamente tratado (é necessária cicatrização adequada da ferida antes da entrada no estudo)
    • Carcinoma in situ do colo do útero ou da mama, tratado curativamente e sem evidência de recidiva há pelo menos 2 anos antes do estudo
    • Carcinoma da mama ou da próstata adequadamente tratado em terapias hormonais como Lupron ou tamoxifeno e em remissão clínica de ≥ 2 anos
    • Uma neoplasia primária que tenha sido completamente ressecada/tratada com intenção curativa e em remissão completa de ≥ 2 anos
13. História de doença autoimune não neurológica (ex.: doença de Crohn, artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistémico) requerendo agentes imunossupressores sistémicos ou modificadores da doença sistémicos nos últimos 2 anos
14. Condição médica requerendo uso prolongado de corticosteroides sistémicos equivalentes a Prednisona >10 mg/dia
15. História de enfarte do miocárdio, angioplastia ou stent cardíaco, angina instável, ou outra doença cardíaca clinicamente significativa dentro de 6 meses da inscrição
16. Radioterapia concomitante (permitida até ao momento da leucaférese)
17. Demência basal que interferiria com a terapia ou monitorização, determinada usando a Avaliação de Encefalopatia Associada a Células Efectoras Imunes (ICE) no basal. (Apêndice 6, Secção 13.6)
18. História de reação de hipersensibilidade imediata grave a qualquer dos agentes usados neste estudo
19. Recusa em participar no protocolo adicional de seguimento de longo prazo (LTFU) de terapia génica lentiviral
20. Terapia prévia com células T CAR para qualquer indicação
21. Transplante alogénico de células estaminais prévio para qualquer indicação.
22. Anticorpos biespecíficos prévios para terapia oncológica
23. Terapia prévia com células T com recetor de células T modificado
24. Imunoterapia anti CD19 prévia
25. Hipersensibilidade contra qualquer fármaco incluindo MB-CART2019.1 (e os constituintes usados na produção, ingredientes/impurezas, incluindo componentes de origem bovina e roedora), que esteja agendado ou seja provável ser administrado durante a participação no ensaio, ex.: como parte da quimioterapia preparatória obrigatória ou medicação de resgate/terapias de salvamento para toxicidades relacionadas com o tratamento.