DALY II Japán/MB-CART2019.1 DLBCL-hez (DALY II Japan)

Bevételi kritériumok:

1. Hisztológiailag igazolt DLBCL vagy kapcsolódó altípus, amelyet a WHO 2016-os besorolása határoz meg:

   • DLBCL, egyébként meghatározatlan (NOS)
   • Magas fokú B-sejtes lymphoma MYC és BCL2 és/vagy BCL6 átrendeződésekkel
   • Magas fokú B-sejtes lymphoma, NOS
   • Primer mediastinális (thymicus) nagy B-sejtes lymphoma
   • Transzformált lymphoma (pl. transzformált follicularis vagy marginális zóna lymphoma, follicularis lymphoma 3B fokozat)

2. Recidivált vagy refrakter betegség 2 vagy több kemoterápiás vonal után, beleértve a rituximabot és antraciklint, és vagy autológ őssejt-transzplantáció (ASCT) kudarca után, vagy alkalmatlansága vagy beleegyezésének hiánya miatt ASCT-re. 2.1 Kemoterápiára refrakter betegség a következők egyikeként definiálható:

   • Nem reagál az utolsó terápiás vonalra:

     • Progresszió (PD) a legutóbbi terápiás rezsimmel szemben legjobb válaszként
     • Stabil betegség (SD) a legutóbbi terápiával szemben legjobb válaszként, amelynek időtartama nem haladja meg a terápia utolsó adagjától számított 6 hónapot, VAGY

   • Recidivált vagy perzisztáló betegség korábbi ASCT után lymphomára

     • Betegségprogresszió vagy relapsus 24 hónapon belül ASCT után
     • Ha mentőterápia történik ASCT után, a személynek nem volt válasza vagy relapsusa következett be az utolsó terápiás vonal után. 2.2 Betegségrelapsus ASCT nélküli személyekben a legutóbbi terápiás rezsimmel szembeni utolsó adag után ≤12 hónapon belüli relapsusként definiálható. 2.3 ASCT-re alkalmatlanság a következő kritériumok egyikének teljesüléseként definiálható:
   • Kemoterápiára refrakter betegség mentőterápia után
   • Betegségprogresszió vagy relapsus ≤12 hónapon belül mentőterápia után
   • Intolerancia mentőterápiával szemben

   Ezenkívül minden személynek rendelkeznie kell:

3. Életkor ≥18 év
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítményállapot, amely szűréskor 0 vagy 1. Az ECOG teljesítményállapot 2 szűréskor megengedett, ha a teljesítményállapot romlása DLBCL-hez köthető
5. Mérhető betegség a Lugano 2014-es kritériumai szerint fluorodeoxiglükóz-pozitron emissziós tomográfiás (FDG-PET)/komputertomográfiás (CT) lymphomavizsgálathoz (Cheson et al, 2014)
6. CD19 vagy CD20 antigének expressziója a tumoron nem szükséges a legutóbbi kemoterápia után; azonban 6.1 A személynek legalább 20 festetlen szövetmintát kell rendelkezésre állnia MB-CART2019.1 infúzió előtt. 6.2 Ha archív szövet nem áll rendelkezésre, a személynek hajlandónak kell lennie ismételt biopsziára
7. Nincs klinikai gyanú központi idegrendszeri (CNS) lymphomára
8. Ha a személynek van CNS-betegség anamnézise, akkor 8.1. Nincsenek CNS-betegség jelei vagy tünetei 8.2. Nincs aktív betegség mágneses rezonanciás vizsgálaton (MRI) 8.3. Nincs nagysejtes lymphoma jelen cerebrospinaális folyadékban (CSF) citospin preparátumon és flow citometrián, a fehérvérsejtek (WBC) számától függetlenül
9. Ha a személynek van cerebrális vaskuláris esemény (CVA) anamnézise 9.1. A CVA eseménynek több mint 12 hónappal korábbinak kell lennie leukaferezis előtt 9.2. Bármilyen neurológiai deficitnek stabilnak kell lennie
10. Cockcroft-Gault egyenlet alapján becsült kreatinin clearance (eGFR) > 60 ml/perc
11. Szív ejekciós frakció (EF) ≥45% echokardiográfia (ECHO) alapján
12. Pihenő O2 telítettség >90% szobalevegőn
13. Szerum alanin-aminotranszferáz (ALT)/aszpartát-aminotranszferáz (AST) <5-szöröse az életkor szerinti felső normál határértéknek (ULN)
14. Teljes bilirubin <1,5 mg/dl, kivéve Gilbert-szindrómás személyeket
15. Abszolút neutrofil szám (ANC) > 1000/μl
16. Abszolút limfocita szám > 100/μl
17. Trombocita szám > 50 000/μl
18. Becsült várható élettartam több mint 3 hónap a primer betegségtől eltekintve
19. Gyermekvállalásra képes vagy gyermeket nemző személyeknek hajlandónak kell lennie fogamzásgátlásra a vizsgálatba történő bevonástól a vizsgálat követési periódusáig

Kizárási kritériumok:

1. Primer CNS lymphoma
2. Richter-transzformált DLBCL krónikus lymphocytás leukémia (CLL) alapján
3. Nem képes tájékozott beleegyezés adására
4. Ismert anamnézis humán immunhiány vírussal (HIV) vagy aktív hepatitis B-vel (HBsAg pozitív) való fertőzésről, kivéve ha polimeráz láncreakció (PCR) negatívnak igazolódik; antivirális profilaxis szükséges a japán Hepatitis B kezelési irányelvek szerint ajánlott módon, ha HBsAg negatív és anti-HBc pozitív
5. Ismert anamnézis hepatitis C vírussal (anti-HCV pozitív) való fertőzésről, kivéve ha a vírusterhelés nem kimutatható kvantitatív PCR és/vagy nukleinsav-teszt alapján
6. Ismert anamnézis aktív rohamról vagy rohamtevékenység jelenlétéről, vagy aktív rohamgátló gyógyszer szedéséről az előző 12 hónapban
7. Ismert anamnézis CVA-ról az előző 12 hónapban
8. Ismert anamnézis vagy jelenlét autoimmun CNS-betegségről, mint sclerosis multiplex, optikus neuritis vagy más immunológiai vagy gyulladásos betegségről
9. Aktív CNS rendellenesség jelenléte, amely a vizsgáló véleménye szerint ronthatja a neurotoxicitás értékelését
10. Aktív szisztémás gomba-, vírus- vagy baktériumfertőzés
11. Terhes vagy szoptató nő

12. Korábbi vagy egyidejű malignitás a következő kivételekkel:

    • Megfelelően kezelt bazális sejtes vagy squamous sejtes carcinoma (megfelelő sebgyógyulás szükséges a vizsgálatba történő belépés előtt)
    • In situ carcinoma méhnyakban vagy mellben, kuratívan kezelve és legalább 2 évig recidíva nélkül a vizsgálat előtt
    • Megfelelően kezelt mell- vagy prosztatacarcinoma hormonális terápiákon, mint Lupron vagy tamoxifen, és ≥2 éves klinikai remisszióban
    • Primer malignitás, amely teljesen reszekált/kezelt kuratív szándékkal és ≥2 éves teljes remisszióban
13. Nem-neurológiai autoimmun betegség anamnézise (pl. Crohn-betegség, reumatoid arthritis, szisztémás lupus erythematosus), amely szisztémás immunszuppresszív vagy szisztémás betegségmódosító szerek igénybevételét tette szükségessé az elmúlt 2 évben
14. Orvosi állapot, amely szisztémás kortikoszteroidok hosszú távú használatát igényli, Prednison >10 mg/nap egyenértékű dózisban
15. Myocardiális infarktus, szívangiográfia vagy stentelés, instabil angina pectoris vagy más klinikailag jelentős szívbetegség anamnézise a bevonástól számított 6 hónapon belül
16. Egyidejű sugárterápia (megengedett leukaferezis időpontjáig)
17. Alapvonali dementia, amely zavarná a terápiát vagy monitorozást, az Immune Effector Cell-Associated Encephalopathy (ICE) értékelés alapján meghatározva alapvonalként. (6. függelék, 13.6. szakasz)
18. Súlyos azonnali túlérzékenységi reakció anamnézise a vizsgálatban használt bármely szerrel szemben
19. Elutasítás a további lentivirális géntérápiás LTFU protokollban való részvételtől
20. Korábbi CAR T-sejt terápia bármilyen indikációra
21. Korábbi allogén őssejt-transzplantáció bármilyen indikációra
22. Korábbi bispecifikus antitestek rákterápiára
23. Korábbi T-sejt receptor-módosított T-sejt terápia
24. Korábbi anti-CD19 immunterápia
25. Túlérzékenység bármely gyógyszerrel szemben, beleértve a MB-CART2019.1-et (és a termelésben, összetevőkben/szennyeződésekben használt alkotóelemeket, beleértve a szarvasmarha- és rágcsáló-eredetű komponenseket), amely a vizsgálati részvétel során ütemezett vagy valószínűleg adandó, pl. a kötelező előkészítő kemoterápia vagy a kezeléshez kapcsolódó toxicitások mentő gyógyszer/mentőterápiái részeként