DALY II Japón/MB-CART2019.1 para DLBCL (DALY II Japan)

Criterios de inclusión:

1. Linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) o subtipo asociado confirmado histológicamente, definido según la clasificación de la OMS 2016:

   • LDCBG no especificado (NE)
   • Linfoma de células B de alto grado con reordenamientos de MYC y BCL2 y/o BCL6
   • Linfoma de células B de alto grado, NE
   • Linfoma de células B grandes primario mediastínico (tímico)
   • Linfoma transformado (p. ej., linfoma folicular o linfoma de la zona marginal transformados, linfoma folicular grado 3B)

2. Enfermedad recidivante o refractaria después de 2 o más líneas de quimioterapia que incluyan rituximab y antraciclina, y que haya fracasado al trasplante autólogo de células madre (TACM) o que sea inelegible para el TACM o no consienta en someterse a él. 2.1 Se define enfermedad refractaria a la quimioterapia como uno de los siguientes:

   • Sin respuesta a la última línea de terapia:

     • Enfermedad progresiva (EP) como mejor respuesta al régimen terapéutico más reciente
     • Enfermedad estable (EE) como mejor respuesta a la terapia más reciente con una duración no superior a 6 meses desde la última dosis de terapia O

   • Enfermedad recidivante o persistente después de un TACM previo por linfoma

     • Progresión de la enfermedad o recidiva ≤ 24 meses después del TACM
     • Si se administra terapia de rescate después del TACM, el individuo no debe haber respondido o haber recaído después de la última línea de terapia. 2.2 La recidiva de la enfermedad en sujetos sin TACM previo se define como recidiva de la enfermedad en ≤ 12 meses después de la última dosis del régimen terapéutico más reciente. 2.3 Se define como inelegible para TACM el cumplir uno de los siguientes criterios:
   • Enfermedad refractaria a la quimioterapia después de terapia de rescate
   • Progresión de la enfermedad o recidiva ≤ 12 meses después de la terapia de rescate
   • Intolerancia a la terapia de rescate

   Además, todos los sujetos deben tener:

3. Edad ≥18 años
4. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1 en el cribado. Se permite un estado funcional ECOG de 2 en el cribado si la disminución del estado funcional se debe al LDCBG
5. Enfermedad medible según los criterios de Lugano 2014 para evaluar la tomografía por emisión de positrones con fluorodesoxiglucosa (FDG-PET)/tomografía computarizada (TC) en linfoma (Cheson et al, 2014)
6. No se requiere expresión del antígeno CD19 o CD20 en el tumor después de la quimioinmunoterapia más reciente; sin embargo, 6.1 El sujeto debe tener al menos 20 portaobjetos sin teñir de tejido disponibles antes de la infusión de MB-CART2019.1. 6.2 Si no hay tejido de archivo disponible, el sujeto debe estar dispuesto a someterse a una biopsia repetida
7. Sin sospecha clínica de linfoma del sistema nervioso central (SNC)
8. Si el sujeto tiene antecedentes de enfermedad del SNC, entonces debe 8.1. No tener signos o síntomas de enfermedad del SNC. 8.2. No tener enfermedad activa en la resonancia magnética (RM). 8.3. No tener linfoma de células grandes presente en el líquido cefalorraquídeo (LCR) en la preparación de citocentrífuga y citometría de flujo, independientemente del número de leucocitos (GB)
9. Si el sujeto tiene antecedentes de accidente cerebrovascular (ACV) 9.1. El evento de ACV debe ser superior a 12 meses antes de la leucaféresis. 9.2. Cualquier déficit neurológico debe ser estable
10. Aclaramiento de creatinina estimado mediante la ecuación de Cockcroft-Gault (TFGe) > 60 ml/min
11. Fracción de eyección cardíaca (FE) ≥ 45% determinada por ecocardiograma (ECO)
12. Saturación de O2 en reposo >90% en aire ambiente
13. Alanina aminotransferasa sérica (ALT)/aspartato aminotransferasa (AST) <5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) para la edad
14. Bilirrubina total <1,5 mg/dl, excepto en individuos con síndrome de Gilbert
15. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1000/μL
16. Recuento absoluto de linfocitos > 100/μL
17. Recuento de plaquetas > 50.000/μL
18. Expectativa de vida estimada superior a 3 meses aparte de la enfermedad primaria
19. Los sujetos con potencial de procrear deben estar dispuestos a practicar anticoncepción desde el momento de la inclusión en este estudio hasta el período de seguimiento del estudio

Criterios de exclusión:

1. Linfoma primario del SNC
2. LDCBG transformado de Richter que surge de leucemia linfocítica crónica (LLC)
3. Incapacidad para dar consentimiento informado
4. Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o hepatitis B activa (HBsAg positivo), a menos que se confirme que es negativo por reacción en cadena de la polimerasa (PCR); se requiere profilaxis antiviral según lo recomendado en las directrices japonesas para el tratamiento de la hepatitis B si HBsAg negativo y anti-HBc positivo
5. Antecedentes conocidos de infección por el virus de la hepatitis C (anti-VHC positivo) a menos que la carga viral sea indetectable mediante PCR cuantitativa y/o pruebas de ácidos nucleicos
6. Antecedentes conocidos de convulsión activa o presencia de actividad convulsiva o uso de medicamentos anticonvulsivos activos en los 12 meses anteriores
7. Antecedentes conocidos de ACV en los 12 meses anteriores
8. Antecedentes conocidos o presencia de enfermedad autoinmune del SNC, como esclerosis múltiple, neuritis óptica u otra enfermedad inmunológica o inflamatoria
9. Presencia de trastorno activo del SNC que, en opinión del investigador, pueda afectar la capacidad de evaluar la neurotoxicidad
10. Infección sistémica activa por hongos, virus o bacterias
11. Mujer embarazada o en período de lactancia

12. Neoplasia maligna previa o concurrente con las siguientes excepciones:

    • Carcinoma de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente (se requiere cicatrización adecuada de la herida antes de la entrada al estudio)
    • Carcinoma in situ de cuello uterino o de mama, tratado de forma curativa y sin evidencia de recidiva durante al menos 2 años antes del estudio
    • Carcinoma de mama o de próstata tratado adecuadamente con terapias hormonales como Lupron o tamoxifeno y en remisión clínica de ≥ 2 años
    • Una neoplasia maligna primaria que haya sido completamente resecada/tratada con intención curativa y en remisión completa de ≥ 2 años
13. Antecedentes de enfermedad autoinmune no neurológica (p. ej., enfermedad de Crohn, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico) que requiera agentes inmunosupresores sistémicos o modificadores de la enfermedad sistémica en los últimos 2 años
14. Afección médica que requiera uso prolongado de corticosteroides sistémicos equivalentes a Prednisona >10 mg/día
15. Antecedentes de infarto de miocardio, angioplastia o colocación de stent cardíaco, angina inestable u otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción
16. Radioterapia concurrente (permitida hasta el momento de la leucaféresis)
17. Demencia basal que interfiera con la terapia o el monitoreo, determinada mediante la Evaluación de Encefalopatía Asociada a Células Efectoras Inmunes (ICE) al inicio. (Apéndice 6, Sección 13.6)
18. Antecedentes de reacción de hipersensibilidad inmediata grave a cualquiera de los agentes utilizados en este estudio
19. Negativa a participar en el protocolo adicional de seguimiento a largo plazo (LTFU) de terapia génica con lentivirus
20. Terapia previa con células T CAR por cualquier indicación
21. Trasplante alogénico de células madre previo por cualquier indicación.
22. Anticuerpos biespecíficos previos para terapia contra el cáncer
23. Terapia previa con células T con receptor de células T modificado
24. Inmunoterapia anti-CD19 previa
25. Hipersensibilidad a cualquier fármaco, incluido MB-CART2019.1 (y los componentes utilizados en la producción, ingredientes/impurezas, incluidos componentes de origen bovino y de roedores), que esté programado o sea probable que se administre durante la participación en el ensayo, p. ej., como parte de la quimioterapia preparatoria obligatoria o la medicación de rescate/terapias de salvamento para toxicidades relacionadas con el tratamiento.