DALY II Giappone/MB-CART2019.1 per DLBCL (DALY II Japan)

Criteri di inclusione:

1. DLBCL o sottotipo associato confermato istologicamente, definito dalla classificazione WHO 2016:

   • DLBCL non altrimenti specificato (NOS)
   • Linfoma a cellule B di alto grado con riarrangiamenti di MYC e BCL2 e/o BCL6
   • Linfoma a cellule B di alto grado, NOS
   • Linfoma a grandi cellule B primitivo del mediastino (timico)
   • Linfoma trasformato (es. linfoma follicolare o della zona marginale trasformato, linfoma follicolare Grado 3B)

2. Malattia recidivante o refrattaria dopo 2 o più linee di chemioterapia inclusi rituximab e antracicline e che ha fallito il trapianto autologo di cellule staminali (ASCT), o che non è idoneo per l'ASCT o non vi acconsente 2.1 La malattia refrattaria alla chemioterapia è definita come una delle seguenti:

   • Nessuna risposta all'ultima linea di terapia:

     • Malattia progressiva (PD) come migliore risposta al regime terapeutico più recente
     • Malattia stabile (SD) come migliore risposta alla terapia più recente con durata non superiore a 6 mesi dall'ultima dose di terapia OPPURE

   • Malattia recidivante o persistente dopo precedente ASCT per linfoma

     • Progressione o recidiva della malattia ≤ 24 mesi dopo ASCT
     • Se viene somministrata terapia di salvataggio post-ASCT, l'individuo deve non aver risposto o essere recidivato dopo l'ultima linea di terapia 2.2 La recidiva di malattia in soggetti senza precedente ASCT è definita come recidiva della malattia ≤ 12 mesi dopo l'ultima dose del regime terapeutico più recente 2.3 La non idoneità per ASCT è definita dal soddisfacimento di uno dei seguenti criteri:
   • Malattia refrattaria alla chemioterapia dopo terapia di salvataggio
   • Progressione o recidiva della malattia ≤ 12 mesi dopo terapia di salvataggio
   • Intolleranza alla terapia di salvataggio

   Inoltre, tutti i soggetti devono avere:

3. Età ≥18 anni
4. Stato di performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1 allo screening. È consentito uno stato di performance ECOG pari a 2 allo screening se la riduzione dello stato di performance è dovuta al DLBCL
5. Malattia misurabile secondo i criteri di Lugano 2014 per la valutazione della tomografia a emissione di positroni con fluorodesossiglucosio (FDG-PET)/tomografia computerizzata (TC) nel linfoma (Cheson et al, 2014)
6. L'espressione dell'antigene CD19 o CD20 sul tumore non è richiesta dopo la chemioimmunoterapia più recente; tuttavia, 6.1 Il soggetto deve avere almeno 20 vetrini di tessuto non colorati disponibili prima dell'infusione di MB-CART2019.1 6.2 Se il tessuto d'archivio non è disponibile, il soggetto deve essere disposto a sottoporsi a tentativo di biopsia ripetuta
7. Nessun sospetto clinico di linfoma del sistema nervoso centrale (SNC)
8. Se il soggetto ha una storia di malattia del SNC, allora deve 8.1. Non avere segni o sintomi di malattia del SNC 8.2. Non avere malattia attiva alla risonanza magnetica (MRI) 8.3. Non avere linfoma a grandi cellule presente nel liquido cerebrospinale (CSF) alla preparazione citocentrifuga e alla citometria a flusso, indipendentemente dal numero di globuli bianchi (WBC)
9. Se il soggetto ha una storia di ictus cerebrale (CVA) 9.1. L'evento CVA deve essere superiore a 12 mesi prima della leucaferesi 9.2. Qualsiasi deficit neurologico deve essere stabile
10. Clearance della creatinina stimata dall'equazione di Cockcroft-Gault (eGFR) > 60 mL/min
11. Frazione di eiezione cardiaca (EF) ≥ 45% determinata da ecocardiogramma (ECHO)
12. Saturazione di O2 a riposo >90% in aria ambiente
13. Alanina aminotransferasi sierica (ALT) / aspartato aminotransferasi (AST) <5 volte il limite superiore del normale (ULN) per l'età
14. Bilirubina totale <1,5 mg/dl, tranne in individui con sindrome di Gilbert
15. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1000/μL
16. Conta assoluta dei linfociti > 100/μL
17. Conta piastrinica > 50.000/μL
18. Aspettativa di vita stimata superiore a 3 mesi oltre la malattia primaria
19. I soggetti con potenziale di procreazione devono essere disposti a praticare la contraccezione dal momento dell'arruolamento in questo studio fino al periodo di follow-up dello studio

Criteri di esclusione:

1. Linfoma primario del SNC
2. DLBCL trasformato di Richter derivante da leucemia linfatica cronica (CLL)
3. Incapacità di fornire il consenso informato
4. Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o epatite B attiva (HBsAg positivo), a meno che non sia confermato essere negativo alla reazione a catena della polimerasi (PCR); è richiesta la profilassi antivirale come raccomandato nelle linee guida giapponesi per il trattamento dell'epatite B se HBsAg negativo e anti-HBc positivo
5. Storia nota di infezione da virus dell'epatite C (anti-HCV positivo) a meno che la carica virale non sia non rilevabile mediante PCR quantitativa e/o test degli acidi nucleici
6. Storia nota di crisi epilettica attiva o presenza di attività epilettica o assunzione di farmaci antiepilettici attivi nei 12 mesi precedenti
7. Storia nota di CVA nei 12 mesi precedenti
8. Storia nota o presenza di malattia autoimmune del SNC, come sclerosi multipla, neurite ottica o altra malattia immunologica o infiammatoria
9. Presenza di disturbo attivo del SNC che, a giudizio dello sperimentatore, possa compromettere la capacità di valutare la neurotossicità
10. Infezione sistemica fungina, virale o batterica attiva
11. Donna incinta o che allatta

12. Precedente o concomitante neoplasia con le seguenti eccezioni:

    • Carcinoma basocellulare o spinocellulare adeguatamente trattato (è richiesta un'adeguata guarigione della ferita prima dell'ingresso nello studio)
    • Carcinoma in situ della cervice o della mammella, trattato in modo curativo e senza evidenza di recidiva per almeno 2 anni prima dello studio
    • Carcinoma della mammella o della prostata adeguatamente trattato con terapie ormonali come Lupron o tamoxifene e in remissione clinica di ≥ 2 anni
    • Neoplasia primaria che è stata completamente resecata/trattata con intento curativo e in remissione completa di ≥ 2 anni
13. Storia di malattia autoimmune non neurologica (es. malattia di Crohn, artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico) che richiede agenti immunosoppressivi sistemici o modificanti la malattia sistemici negli ultimi 2 anni
14. Condizione medica che richiede l'uso prolungato di corticosteroidi sistemici equivalenti a Prednisone >10 mg/giorno
15. Storia di infarto miocardico, angioplastica cardiaca o stent, angina instabile o altra cardiopatia clinicamente significativa entro 6 mesi dall'arruolamento
16. Radioterapia concomitante (consentita fino al momento della leucaferesi)
17. Demenza basale che interferirebbe con la terapia o il monitoraggio, determinata utilizzando la valutazione Immune Effector Cell-Associated Encephalopathy (ICE) al basale. (Appendice 6, Sezione 13.6)
18. Storia di grave reazione di ipersensibilità immediata a uno qualsiasi degli agenti utilizzati in questo studio
19. Rifiuto di partecipare al protocollo aggiuntivo di follow-up a lungo termine (LTFU) della terapia genica lentivirale
20. Precedente terapia con cellule T CAR per qualsiasi indicazione
21. Precedente trapianto allogenico di cellule staminali per qualsiasi indicazione.
22. Precedenti anticorpi bispecifici per la terapia del cancro
23. Precedente terapia con cellule T ingegnerizzate con recettore delle cellule T
24. Precedente immunoterapia anti CD 19
25. Ipersensibilità a qualsiasi farmaco incluso MB-CART2019.1 (e ai costituenti utilizzati nella produzione, ingredienti/impurità, inclusi componenti di origine bovina e roditore), che è programmato o probabile da somministrare durante la partecipazione alla sperimentazione, ad esempio come parte della chemioterapia preparatoria obbligatoria o dei farmaci di salvataggio/terapie di salvataggio per le tossicità correlate al trattamento.