DALY II Japan/MB-CART2019.1 för DLBCL (DALY II Japan)

Inklusionskriterier:

1. Histologiskt bekräftad DLBCL eller associerad undertyp, definierad enligt WHO 2016-klassificering:

   • DLBCL ej annars specificerad (NOS)
   • Höggradigt B-cellslymfom med MYC och BCL2 och/eller BCL6-omarrangemang
   • Höggradigt B-cellslymfom, NOS
   • Primärt mediastinalt (timalskt) stort B-cellslymfom
   • Transformerat lymfom (t.ex. transformerat follikulärt eller marginalzonlymfom, follikulärt lymfom grad 3B)

2. Återfallande eller refraktär sjukdom efter 2 eller fler behandlingslinjer med kemoterapi inklusive rituximab och antracyklin och antingen ha misslyckats med autolog stamcellstransplantation (ASCT), eller vara olämplig för eller inte samtycka till ASCT 2.1 Kemoterapirefraktär sjukdom definieras som något av följande:

   • Inget svar på senaste behandlingslinjen:

     • Progressiv sjukdom (PD) som bästa respons på senaste behandlingsregimen
     • Stabil sjukdom (SD) som bästa respons på senaste behandling med varaktighet inte längre än 6 månader från sista dosen av behandling ELLER

   • Återfallande eller kvarstående sjukdom efter tidigare ASCT för lymfom

     • Sjukdomsprogression eller återfall mindre än eller lika med 24 månader efter ASCT
     • Om räddningsbehandling ges efter ASCT måste individen ha haft inget svar på eller återfall efter senaste behandlingslinjen 2.2 Sjukdomsåterfall hos individer utan tidigare ASCT definieras som återfall av sjukdom inom ≤ 12 månader efter sista dosen av senaste behandlingsregimen 2.3 Olämplig för ASCT definieras som uppfyllande av något av följande kriterier:
   • Kemoterapirefraktär sjukdom efter räddningsbehandling
   • Sjukdomsprogression eller återfall ≤ 12 månader efter räddningsbehandling
   • Intolerans mot räddningsbehandling

   Dessutom måste alla deltagare ha:

3. Ålder ≥18 år
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus som är antingen 0 eller 1 vid screening. ECOG prestationsstatus 2 vid screening tillåts om minskningen i prestationsstatus beror på DLBCL
5. Mätbar sjukdom enligt Lugano 2014-kriterier för bedömning av fluorodeoxiglukos-positronemissionstomografi (FDG-PET)/datortomografi (CT) vid lymfom (Cheson et al, 2014)
6. CD19 eller CD20-antigenuttryck på tumör krävs inte efter senaste kemoinmunterapi; dock 6.1 Deltagaren måste ha minst 20 ofärgade vävnadsprover tillgängliga före MB-CART2019.1-infusion 6.2 Om arkivvävnad inte är tillgänglig måste deltagaren vara villig att genomgå försök till upprepad biopsi
7. Ingen klinisk misstanke om centralnervsystemets (CNS) lymfom
8. Om deltagaren har tidigare CNS-sjukdom, måste han/hon 8.1. Ha inga tecken eller symptom på CNS-sjukdom 8.2. Ha ingen aktiv sjukdom på magnetisk resonanstomografi (MRI) 8.3. Ha inget stort cellslymfom närvarande i cerebrospinalvätska (CSF) vid cytospin-preparation och flödescytometri, oavsett antalet vita blodkroppar (WBC)
9. Om deltagaren har tidigare cerebrovaskulär händelse (CVA) 9.1. CVA-händelsen måste vara mer än 12 månader före leukafores 9.2. Eventuella neurologiska brister måste vara stabila
10. Beräknad kreatininclearance med Cockcroft-Gault-ekvationen (eGFR) > 60 ml/min
11. Kardial ejektionsfraktion (EF) ≥ 45% som bestäms av ett ekokardiogram (ECHO)
12. Vilande O2-mättnad >90% på rumsluft
13. Serum alaninaminotransferas (ALT) / aspartataminotransferas (AST) <5 gånger övre normalgränsen (ULN) för ålder
14. Total bilirubin <1,5 mg/dl, förutom hos individer med Gilberts syndrom
15. Absolut neutrofilantal (ANC) > 1000/μL
16. Absolut lymfocytantal > 100/μL
17. Trombocytantal > 50 000/μL
18. Beräknad förväntad livslängd på mer än 3 månader utöver primär sjukdom
19. Deltagare med barnafödande eller barnförande potential måste vara villiga att praktisera födelsekontroll från studiens start till uppföljningsperioden för studien

Exklusionskriterier:

1. Primärt CNS-lymfom
2. Richters transformerade DLBCL som uppstått från kronisk lymfatisk leukemi (CLL)
3. Oförmåga att ge informerat samtycke
4. Känd anamnes med infektion med humant immunbristvirus (HIV) eller aktiv hepatit B (HBsAg-positiv), om inte bekräftad vara polymeraskedjereaktion (PCR)-negativ; antiviral profylax krävs enligt rekommendationerna i de japanska riktlinjerna för hepatit B-behandling om HBsAg-negativ och anti-HBc-positiv
5. Känd anamnes med infektion med hepatit C-virus (anti-HCV-positiv) om inte virusmängd är odetekterbar enligt kvantitativ PCR och/eller nukleinsyratestning
6. Känd anamnes med aktiv epilepsi eller förekomst av epileptiska anfall eller på aktiv anti-epileptisk medicinering inom de senaste 12 månaderna
7. Känd anamnes med CVA inom de senaste 12 månaderna
8. Känd anamnes eller förekomst av autoimmun CNS-sjukdom, såsom multipel skleros, optisk neurit eller annan immunologisk eller inflammatorisk sjukdom
9. Förekomst av aktiv CNS-störning som, enligt utredarens bedömning, kan försämra förmågan att utvärdera neurotoxicitet
10. Aktiv systemisk svamp-, virus- eller bakterieinfektion
11. Gravid eller ammande kvinna

12. Tidigare eller samtidig malignitet med följande undantag:

    • Tillräckligt behandlad basaliom eller plattcellscancer (tillräcklig sårläkning krävs före studieinträde)
    • In situ-carcinom i cervix eller bröst, kurativt behandlat och utan tecken på återfall i minst 2 år före studien
    • Tillräckligt behandlat bröst- eller prostatacancer på hormonell terapi såsom Lupron eller tamoxifen och i klinisk remission av ≥ 2 år
    • En primär malignitet som har varit helt resekerad/behandlad med kurativt syfte och i komplett remission av ≥ 2 år
13. Anamnes med icke-neurologisk autoimmun sjukdom (t.ex. Crohns sjukdom, reumatoid artrit, systemisk lupus erythematosus) som krävt systemisk immunosuppressiv eller systemisk sjukdomsmodifierande behandling inom de senaste 2 åren
14. Medicinskt tillstånd som kräver långvarig användning av systemiska kortikosteroider motsvarande Prednison >10 mg/dag
15. Anamnes med hjärtinfarkt, kardiell angioplasti eller stentning, instabil angina pectoris eller annan kliniskt signifikant hjärtsjukdom inom 6 månader från inkludering
16. Samtidig strålbehandling (tillåten fram till tidpunkten för leukafores)
17. Baslinjedemens som skulle störa behandling eller övervakning, bestämd med Immune Effector Cell-Associated Encephalopathy (ICE)-bedömning vid baslinje. (Bilaga 6, Avsnitt 13.6)
18. Anamnes med allvarlig omedelbar överkänslighetsreaktion mot något av de ämnen som används i denna studie
19. Vägran att delta i ytterligare lentiviral genterapilångtidsuppföljningsprotokoll
20. Tidigare CAR T-cellsterapi för någon indikation
21. Tidigare allogen stamcellstransplantation för någon indikation
22. Tidigare bispecifika antikroppar för cancerbehandling
23. Tidigare T-cellreceptor-konstruerad T-cellsterapi
24. Tidigare anti-CD19-immunterapi
25. Överkänslighet mot något läkemedel inklusive MB-CART2019.1 (och de beståndsdelar som används i produktionen, ingredienser/föroreningar, inklusive bovina och gnagardjur-härstammande komponenter), som är planerad eller sannolikt kommer att ges under studiedeltagandet, t.ex. som del av obligatorisk förberedande kemoterapi eller räddningsmedicin/räddningsbehandlingar för behandlingsrelaterade toxiciteter.