DALY II Japon/MB-CART2019.1 pour DLBCL (DALY II Japan)

Critères d'inclusion :

1. Lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) ou sous-type associé confirmé histologiquement, défini selon la classification OMS 2016 :

   • LDGCB non autrement spécifié (NAS)
   • Lymphome B de haut grade avec réarrangements de MYC et BCL2 et/ou BCL6
   • Lymphome B de haut grade, NAS
   • Lymphome B primitif du médiastin (thymique) à grandes cellules
   • Lymphome transformé (par exemple lymphome folliculaire ou lymphome de la zone marginale transformé, lymphome folliculaire grade 3B)

2. Maladie en rechute ou réfractaire après 2 lignes ou plus de chimiothérapie incluant le rituximab et un anthracycline, et soit ayant échoué à une greffe autologue de cellules souches hématopoïétiques (GCSH autologue), soit inéligible pour ou ne consentant pas à une GCSH autologue 2.1 La maladie réfractaire à la chimiothérapie est définie par l'un des critères suivants :

   • Aucune réponse à la dernière ligne de traitement :

     • Maladie progressive (MP) comme meilleure réponse au régime thérapeutique le plus récent
     • Maladie stable (MS) comme meilleure réponse au traitement le plus récent avec une durée ne dépassant pas 6 mois après la dernière dose de traitement OU

   • Maladie en rechute ou persistante après une GCSH autologue antérieure pour lymphome

     • Progression ou rechute de la maladie dans les 24 mois suivant la GCSH autologue
     • Si un traitement de sauvetage est administré après la GCSH autologue, le sujet doit n'avoir eu aucune réponse ou avoir rechuté après la dernière ligne de traitement 2.2 La rechute de la maladie chez les sujets sans GCSH autologue antérieure est définie comme une rechute de la maladie dans ≤ 12 mois après la dernière dose du régime thérapeutique le plus récent 2.3 L'inéligibilité à la GCSH autologue est définie par la satisfaction d'au moins un des critères suivants :
   • Maladie réfractaire à la chimiothérapie après un traitement de sauvetage
   • Progression ou rechute de la maladie ≤ 12 mois après un traitement de sauvetage
   • Intolérance au traitement de sauvetage

   De plus, tous les sujets doivent avoir :

3. Âge ≥ 18 ans
4. État général (performance status) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 au moment du dépistage. Un état général ECOG de 2 au dépistage est autorisé si la diminution de l'état général est due au LDGCB
5. Maladie mesurable selon les critères de Lugano 2014 pour l'évaluation par tomographie par émission de positons au fluorodésoxyglucose (TEP-FDG)/tomodensitométrie (TDM) dans le lymphome (Cheson et al, 2014)
6. L'expression de l'antigène CD19 ou CD20 sur la tumeur n'est pas requise après la dernière chimiothérapie-immunothérapie ; cependant, 6.1 Le sujet doit disposer d'au moins 20 lames de tissu non colorées avant la perfusion de MB-CART2019.1 6.2 Si du tissu d'archive n'est pas disponible, le sujet doit être disposé à subir une nouvelle biopsie si possible
7. Aucune suspicion clinique de lymphome du système nerveux central (SNC)
8. Si le sujet a des antécédents de maladie du SNC, alors il/elle doit 8.1. Ne présenter aucun signe ou symptôme de maladie du SNC 8.2. Ne présenter aucune maladie active à l'imagerie par résonance magnétique (IRM) 8.3. Ne présenter aucun lymphome à grandes cellules dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) sur préparation de cytocentrifugation et cytométrie en flux, quel que soit le nombre de leucocytes
9. Si le sujet a des antécédents d'accident vasculaire cérébral (AVC) 9.1. L'événement d'AVC doit remonter à plus de 12 mois avant la leucaphérèse 9.2. Tout déficit neurologique doit être stable
10. Une clairance de la créatinine estimée par l'équation de Cockcroft-Gault (DFGe) > 60 mL/min
11. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 45 % déterminée par échocardiographie (ECHO)
12. Saturation en O2 au repos > 90 % à l'air ambiant
13. Alanine aminotransférase sérique (ALT) / aspartate aminotransférase (AST) < 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) pour l'âge
14. Bilirubine totale < 1,5 mg/dL, sauf chez les personnes atteintes du syndrome de Gilbert
15. Numération absolue des neutrophiles (NAN) > 1000/μL
16. Numération absolue des lymphocytes > 100/μL
17. Numération plaquettaire > 50 000/μL
18. Espérance de vie estimée supérieure à 3 mois en dehors de la maladie primaire
19. Les sujets en âge de procréer (hommes ou femmes) doivent être disposés à pratiquer une contraception à partir de l'inclusion dans l'étude et jusqu'à la période de suivi de l'étude

Critères d'exclusion :

1. Lymphome primitif du SNC
2. LDGCB de Richter transformé à partir d'une leucémie lymphoïde chronique (LLC)
3. Incapable de donner un consentement éclairé
4. Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou hépatite B active (AgHBs positif), sauf confirmation de la négativité par réaction en chaîne par polymérase (PCR) ; une prophylaxie antivirale est requise comme recommandé dans les directives japonaises pour le traitement de l'hépatite B si AgHBs négatif et anti-HBc positif
5. Antécédents connus d'infection par le virus de l'hépatite C (anti-VHC positif) sauf si la charge virale est indétectable par PCR quantitative et/ou test d'acide nucléique
6. Antécédents connus de crise convulsive active ou présence d'activités épileptiques ou prise de médicaments anti-épileptiques actifs au cours des 12 mois précédents
7. Antécédents connus d'AVC au cours des 12 mois précédents
8. Antécédents connus ou présence de maladie auto-immune du SNC, telle que sclérose en plaques, névrite optique ou autre maladie immunologique ou inflammatoire
9. Présence d'un trouble actif du SNC qui, selon l'appréciation de l'investigateur, pourrait altérer la capacité à évaluer la neurotoxicité
10. Infection fongique, virale ou bactérienne systémique active
11. Femme enceinte ou allaitante

12. Néoplasie antérieure ou concomitante avec les exceptions suivantes :

    • Carcinome basocellulaire ou spinocellulaire traité de manière adéquate (une cicatrisation correcte est requise avant l'entrée dans l'étude)
    • Carcinome in situ du col de l'utérus ou du sein, traité curativement et sans preuve de récidive depuis au moins 2 ans avant l'étude
    • Carcinome du sein ou de la prostate traité de manière adéquate par hormonothérapies telles que le Lupron ou le tamoxifène et en rémission clinique depuis ≥ 2 ans
    • Néoplasie primaire ayant été complètement réséquée/traitée avec intention curative et en rémission complète depuis ≥ 2 ans
13. Antécédents de maladie auto-immune non neurologique (par exemple maladie de Crohn, polyarthrite rhumatoïde, lupus érythémateux systémique) nécessitant des agents immunosuppresseurs systémiques ou des agents modificateurs de la maladie systémiques au cours des 2 dernières années
14. Affection médicale nécessitant une utilisation prolongée de corticostéroïdes systémiques équivalents à > 10 mg/jour de Prednisone
15. Antécédents d'infarctus du myocarde, d'angioplastie ou de stent cardiaque, d'angor instable ou autre maladie cardiaque cliniquement significative dans les 6 mois suivant l'inclusion
16. Radiothérapie concomitante (autorisée jusqu'au moment de la leucaphérèse)
17. Démence de base qui interférerait avec le traitement ou la surveillance, déterminée par l'évaluation de l'encéphalopathie associée aux cellules effectrices immunitaires (ICE) au départ. (Annexe 6, Section 13.6)
18. Antécédents de réaction d'hypersensibilité immédiate sévère à l'un des agents utilisés dans cette étude
19. Refus de participer au protocole supplémentaire de suivi à long terme (LTFU) de thérapie génique par lentivirus
20. Thérapie antérieure par cellules CAR T pour toute indication
21. Greffe allogénique de cellules souches antérieure pour toute indication.
22. Anticorps bispécifiques antérieurs pour le traitement du cancer
23. Thérapie antérieure par cellules T modifiées par récepteur de cellules T
24. Immunothérapie anti-CD19 antérieure
25. Hypersensibilité à tout médicament, y compris le MB-CART2019.1 (et les constituants utilisés dans la production, ingrédients/impuretés, y compris les composants d'origine bovine et rodent), qui est prévu ou susceptible d'être administré pendant la participation à l'essai, par exemple dans le cadre de la chimiothérapie préparatoire obligatoire ou des médicaments de secours/traitements de sauvetage pour les toxicités liées au traitement.