DALY II Япония/MB-CART2019.1 для DLBCL (DALY II Japan)

Критерии включения:

1. Гистологически подтвержденная ДВККЛ или ассоциированный подтип, определенный классификацией ВОЗ 2016 года:

   • ДВККЛ, не уточненная иным образом (NOS)
   • В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности с перестройками MYC и BCL2 и/или BCL6
   • В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности, NOS
   • Первичная медиастинальная (тимическая) крупноклеточная В-клеточная лимфома
   • Трансформированная лимфома (например, трансформированная фолликулярная или маргинальная зональная лимфома, фолликулярная лимфома 3B степени)

2. Рецидивирующее или рефрактерное заболевание после 2 или более линий химиотерапии, включая ритуксимаб и антрациклин, и либо неудачная аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (АТГСК), либо непригодность для или несогласие на АТГСК 2.1 Химиорефрактерное заболевание определяется как одно из следующего:

   • Отсутствие ответа на последнюю линию терапии:

     • Прогрессирование заболевания (ПЗ) как наилучший ответ на последний режим терапии
     • Стабилизация заболевания (СЗ) как наилучший ответ на последнюю терапию с продолжительностью не более 6 месяцев с момента последней дозы терапии ИЛИ

   • Рецидивирующее или персистирующее заболевание после предшествующей АТГСК по поводу лимфомы

     • Прогрессирование или рецидив заболевания в течение ≤ 24 месяцев после АТГСК
     • Если после АТГСК проводилась терапия спасения, пациент должен не иметь ответа на или иметь рецидив после последней линии терапии 2.2 Рецидив заболевания у пациентов без предшествующей АТГСК определяется как рецидив заболевания в течение ≤ 12 месяцев после последней дозы последнего режима терапии 2.3 Непригодность для АТГСК определяется как соответствие одному из следующих критериев:
   • Химиорефрактерное заболевание после терапии спасения
   • Прогрессирование или рецидив заболевания ≤ 12 месяцев после терапии спасения
   • Непереносимость терапии спасения

   Кроме того, все пациенты должны иметь:

3. Возраст ≥18 лет
4. Общее состояние по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1 при скрининге. Общее состояние ECOG 2 при скрининге допускается, если снижение связано с ДВККЛ
5. Измеримое заболевание согласно критериям Лугано 2014 для оценки фтордезоксиглюкозно-позитронно-эмиссионной томографии (ФДГ-ПЭТ)/компьютерной томографии (КТ) при лимфоме (Cheson et al, 2014)
6. Экспрессия антигена CD19 или CD20 на опухоли не требуется после последней химиоиммунотерапии; однако, 6.1 Пациент должен иметь не менее 20 неокрашенных срезов ткани до инфузии MB-CART2019.1 6.2 Если архивная ткань недоступна, пациент должен быть готов к попытке повторной биопсии
7. Отсутствие клинических подозрений на лимфому центральной нервной системы (ЦНС)
8. Если у пациента есть анамнез заболевания ЦНС, то он/она должен 8.1. Не иметь признаков или симптомов заболевания ЦНС 8.2. Не иметь активного заболевания по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) 8.3. Не иметь крупноклеточной лимфомы в спинномозговой жидкости (СМЖ) при цитоспиновой подготовке и проточной цитометрии, независимо от количества лейкоцитов (WBC)
9. Если у пациента есть анамнез цереброваскулярного инсульта (ЦВИ) 9.1. Событие ЦВИ должно быть более чем за 12 месяцев до лейкафереза 9.2. Любой неврологический дефицит должен быть стабильным
10. Расчетный клиренс креатинина по уравнению Кокрофта-Голта (рСКФ) > 60 мл/мин
11. Фракция выброса сердца (ФВ) ≥ 45%, определенная эхокардиографией (ЭхоКГ)
12. Насыщение кислородом в покое >90% на комнатном воздухе
13. Сывороточная аланинаминотрансфераза (АЛТ) / аспартатаминотрансфераза (АСТ) <5 раз выше верхней границы нормы (ВГН) для возраста
14. Общий билирубин <1.5 мг/дл, за исключением лиц с синдромом Жильбера
15. Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) > 1000/мкл
16. Абсолютное количество лимфоцитов > 100/мкл
17. Количество тромбоцитов > 50 000/мкл
18. Предполагаемая продолжительность жизни более 3 месяцев, не связанная с первичным заболеванием
19. Пациенты детородного возраста или способные стать отцами должны быть готовы практиковать контрацепцию с момента включения в исследование до периода наблюдения в исследовании

Критерии исключения:

1. Первичная лимфома ЦНС
2. Трансформация Рихтера в ДВККЛ, возникшая из хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ)
3. Неспособность дать информированное согласие
4. Известный анамнез инфицирования вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или активный гепатит B (HBsAg-положительный), если не подтверждено отрицательное значение полимеразной цепной реакции (ПЦР); требуется противовирусная профилактика, как рекомендовано в японских руководствах по лечению гепатита B, если HBsAg-отрицательный и anti-HBc-положительный
5. Известный анамнез инфицирования вирусом гепатита C (anti-HCV-положительный), если вирусная нагрузка не определяется по количественной ПЦР и/или тесту на нуклеиновые кислоты
6. Известный анамнез активных судорог или наличие судорожной активности или прием активных противосудорожных препаратов в течение предшествующих 12 месяцев
7. Известный анамнез ЦВИ в течение предшествующих 12 месяцев
8. Известный анамнез или наличие аутоиммунного заболевания ЦНС, такого как рассеянный склероз, оптический неврит или другое иммунологическое или воспалительное заболевание
9. Наличие активного расстройства ЦНС, которое, по мнению исследователя, может ухудшить способность оценивать нейротоксичность
10. Активная системная грибковая, вирусная или бактериальная инфекция
11. Беременная или кормящая женщина

12. Предыдущее или сопутствующее злокачественное новообразование со следующими исключениями:

    • Адекватно леченная базальноклеточная или плоскоклеточная карцинома (перед входом в исследование требуется адекватное заживление раны)
    • Карцинома in situ шейки матки или молочной железы, излеченная и без признаков рецидива в течение как минимум 2 лет до исследования
    • Адекватно леченная карцинома молочной железы или предстательной железы на гормональной терапии, такой как лейпролид или тамоксифен, и в клинической ремиссии ≥ 2 лет
    • Первичное злокачественное новообразование, полностью удаленное/излеченное с намерением излечения и в полной ремиссии ≥ 2 лет
13. Анамнез неврологического аутоиммунного заболевания (например, болезнь Крона, ревматоидный артрит, системная красная волчанка), требующего системной иммуносупрессивной или системной модифицирующей заболевание терапии в течение последних 2 лет
14. Медицинское состояние, требующее длительного применения системных кортикостероидов, эквивалентных преднизону >10 мг/сутки
15. Анамнез инфаркта миокарда, коронарной ангиопластики или стентирования, нестабильной стенокардии или другого клинически значимого сердечного заболевания в течение 6 месяцев с момента включения
16. Сопутствующая лучевая терапия (допускается до момента лейкафереза)
17. Исходная деменция, которая может помешать терапии или мониторингу, определяемая с помощью оценки энцефалопатии, ассоциированной с иммунными эффекторными клетками (ICE), на исходном уровне. (Приложение 6, Раздел 13.6)
18. Анамнез тяжелой немедленной реакции гиперчувствительности на любой из агентов, используемых в данном исследовании
19. Отказ от участия в дополнительном протоколе долгосрочного наблюдения (ДН) за лентивирусной генной терапией
20. Предшествующая терапия CAR T-клетками по любому показанию
21. Предшествующая аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток по любому показанию.
22. Предшествующая терапия биспецифическими антителами для лечения рака
23. Предшествующая терапия Т-клетками с инженерным Т-клеточным рецептором
24. Предшествующая иммунотерапия анти-CD19
25. Гиперчувствительность к любому препарату, включая MB-CART2019.1 (и компонентам, используемым в производстве, ингредиентам/примесям, включая компоненты крупного рогатого скота и грызунов), который запланирован или вероятно будет назначен во время участия в испытании, например, в рамках обязательной подготовительной химиотерапии или спасательной терапии/терапии спасения при токсичности, связанной с лечением.