生物制剂时代成人重度哮喘的支气管热成形术 (BOOSTER)
生物制剂时代支气管热成形术（BT）治疗重症哮喘：一项随机对照试验（BOOSTER试验）
理由：对于在荷兰，尽管使用生物制剂但仍因病情加重而控制不佳的严重哮喘患者，或不符合生物制剂使用条件的患者，除肺康复治疗外，没有其他可报销的治疗方案。已知肺康复治疗效果有限且持续时间短。支气管热成形术或支气管消融术（BT）是一种非药物治疗哮喘的方法，旨在通过支气管内途径恢复异常气道功能。先前的随机对照试验（RCT）报告了其在减少病情加重和改善哮喘相关生活质量（AQLQ）方面的疗效，但这些试验是在生物制剂广泛可用之前进行的。尽管单次BT治疗并非没有成本，但这些成本似乎低于BT在长期（>5年）内降低病情加重频率和住院率、以及避免长期试用和更换生物制剂所能节省的费用。因此，研究者假设，在生物制剂时代，对于尽管接受了包括生物制剂在内的最佳抗炎治疗但哮喘仍控制不佳的患者，BT在减少病情加重和改善生活质量方面优于标准护理，且具有成本效益，研究者提议通过一项随机对照试验来验证这一假设。
目的：研究BT与标准护理相比，对尽管接受包括足量吸入预防性治疗（无论是否使用生物制剂）在内的标准治疗但病情仍控制不佳的严重哮喘患者的影响，包括：
- 病情加重率
- 哮喘相关生活质量（AQLQ）
- 1年和5年的成本效益和成本效用研究设计：研究者发起的随机、多中心、平行组干预性随机对照试验，研究对象为接受BT（活性组）或标准护理（对照组）的严重哮喘患者。
研究人群：成人，尽管接受包括一种或多种生物制剂试验治疗或不符合生物制剂治疗条件在内的最佳药物治疗，但哮喘仍控制不佳的严重哮喘患者，且前一年有2次或以上严重哮喘加重，且FEV1预测值≥50%。
干预措施：BT（活性组）对比标准护理（对照组）。主要研究参数/终点：本研究的主要终点是随访12个月后两组间严重加重率的差异。主要次要终点是随访12个月后两组间的差异，以及干预或标准护理前后的组内差异。将探索的参数包括：AQLQ（最小临床重要差异>0.5）、ACQ（最小临床重要差异>0.5）、加重率（BT前后）和住院情况（率和患者百分比）。
研究概览
详细说明
据估计，3.6%的哮喘患者患有严重哮喘，伴有频繁急性加重、生活质量下降和医疗资源过度使用。 临床指南建议对这些患者使用高剂量吸入性糖皮质激素（ICS）和支气管扩张剂治疗。 如果其哮喘仍不受控制（或需要持续口服糖皮质激素（OCS）），则应考虑采用生物制剂、大环内酯类药物、肺康复或支气管热成形术（BT）进行附加治疗。 生物制剂治疗迅速兴起，包括抗IgE（免疫球蛋白E；奥马珠单抗）、抗白细胞介素（IL）-5（瑞利珠单抗、贝那利珠单抗、美泊利珠单抗）或抗IL-4（度普利尤单抗）。 尽管目前可用的生物制剂对许多伴有2型炎症的严重哮喘患者有效，但仍有相当一部分患者对生物制剂无反应或仅部分反应。 此外，并非所有严重哮喘患者都具有适合生物制剂治疗的表型。 由于目前对于尽管接受或不符合生物制剂治疗但哮喘仍不受控制的患者，尚无成熟有效的治疗方法，这些患者疾病负担沉重，表现为肺功能受损、频繁或持续使用OCS（具有长期不良反应的高风险），以及因急性加重导致频繁就医、住院和病假而产生高昂的医疗和社会成本。 迫切需要为这些患者提供有效的治疗方法。
BT是一种非药物哮喘治疗方法，旨在通过支气管内途径永久恢复异常气道功能。 该手术由肺科医生执行，在深度镇静或全身麻醉下，以65°C的射频能量局部作用于气道，分三次进行，每次间隔三周。 第一次治疗右肺下叶，第二次治疗左肺下叶，最后一次治疗双肺上叶。 与作用于炎症的糖皮质激素和生物制剂不同，BT改善气道重塑，这是哮喘病理生理学的标志之一。 机制研究表明，BT对气道重塑具有多层次影响，包括减少气道平滑肌、细胞外基质和神经支配，并使上皮处于更健康状态，从而对糖皮质激素和生物制剂产生补充效应。 尽管患者在BT治疗期间可能出现呼吸道症状短暂加重，但多项随机临床试验（RCT）和FDA（美国食品药品监督管理局）批准后的监测登记（及这些研究结果的荟萃分析）表明，BT是安全的，并能长期改善临床相关的哮喘结局（如急性加重和生活质量）。 基于此，包括GINA（全球哮喘防治倡议）、NICE（英国国家健康与临床优化研究所）和NVALT（荷兰肺病学会）在内的指南建议，应考虑将BT作为严重未控制哮喘的治疗方法。 这些建议促使多个国家（如英国、法国、西班牙、德国、意大利、美国、日本、中国和澳大利亚）有条件地报销BT费用。
2019年，研究者代表NVALT申请在荷兰对严重哮喘的BT治疗进行报销/保险覆盖。
尽管该申请被认为具有前景（“veelbelovend”），但被“荷兰健康保险公司”特设委员会拒绝，主要理由是三项可用RCT的主要终点和患者人群不一致，且大部分数据是在生物制剂广泛使用之前获得的。
由于这些不足，目前对于尽管接受或不符合生物制剂治疗但哮喘仍不受控制的患者，BT是否优于标准治疗仍存在争议。 自2014年以来，我们团队开展了TASMA研究，这是一项比较严重哮喘患者立即BT与延迟BT的RCT。 在主要终点上，观察到气道平滑肌显著减少。 次要终点的结果在临床疗效（减少急性加重、改善ACQ（哮喘控制问卷）和AQLQ（哮喘生活质量问卷））和安全性方面与早期RCT结果一致。 此外，与其他研究一致，研究者表明BT对使用高剂量抗炎治疗（包括OCS和生物制剂）的患者也有效。 这证实了BT对于无法或不能从生物制剂中获益的严重哮喘患者是一种有前景的治疗方法。 对于尽管使用生物制剂但仍因急性加重而哮喘不受控制，或不符合生物制剂治疗条件的严重哮喘患者，除肺康复外，尚无其他获批治疗方法，而肺康复已知效果有限且持续时间短。 尽管单次BT治疗并非无成本，但这些成本远低于BT通过长期（>5年）降低急性加重和住院频率、避免长期使用或试验及更换生物制剂所能节省的费用。 因此，研究者假设，对于尽管接受包括生物制剂在内的最佳抗炎治疗但哮喘仍不受控制的患者，BT在急性加重和生活质量方面优于标准治疗，且具有成本效益，研究者提议通过RCT验证这一假设。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 不适用
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：P Bonta, Md PhD
- 电话号码：+31 (0)20-7329509
- 邮箱：p.i.bonta@amsterdamumc.nl
学习地点
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Amsterdam、荷兰
- 招聘中
- Amsterdam UMC
-
接触：
- P Bonta
- 电话号码：+31 (0)20-7329509
- 邮箱：p.i.bonta@amsterdamumc.nl
-
Groningen、荷兰
- 尚未招聘
- UMCG
-
接触：
- M van den Berge, Prof
- 邮箱：m.van.den.berge@umcg.nl
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 成人（>18岁）
- 尽管接受了最佳药物治疗（GINA治疗第5步；已排除其他疾病，确认治疗依从性和充分的吸入技术），仍患有严重未受控制的哮喘（定义为ACQ评分高于1.5）
- 曾接受过1次或多次生物制剂治疗试验，或不适合接受生物制剂治疗
- 前一年内发生2次或以上严重哮喘急性加重（定义为需要口服皮质类固醇（OCS）疗程或将维持剂量的OCS加倍至少连续3天）
- 吸入400μg沙丁胺醇或等效药物后，FEV1 ≥ 预测值的50%
排除标准：
- 每日慢性OCS治疗剂量>20 mg泼尼松等效剂量
- 前一年内因哮喘接受过1次或以上ICU机械通气或气管插管治疗
- 无法暂时停用的抗凝治疗
- 妊娠
- 体重指数≥35
- 当前或既往吸烟者，吸烟史>20包年
- DLCOc <70%
- 受试者对支气管镜检查所需药物已知过敏
- 受试者正在使用除口服类固醇外可能影响支气管热成形术（BT）的免疫抑制剂治疗
- 受试者患有出血素质、血小板功能障碍、血小板减少症（血小板计数低于100,000/mm²）或已知凝血功能障碍
- 存在支气管热成形术（BT）禁忌的合并症，如严重心力衰竭及其他呼吸系统疾病，包括支气管扩张、间质性肺病、肺气肿、囊性纤维化、机械性上气道阻塞、Churg-Strauss综合征和变应性支气管肺曲霉病（ABPA）
- 受试者使用内置或外置起搏器或心脏除颤器
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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无干预：常规护理
严重哮喘患者的常规护理
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有源比较器：干预措施 - 支气管热成形术
支气管热成形术干预
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支气管热成形术将根据先前标准操作规程分三次进行。
第一次右肺下叶，第二次左肺下叶，第三次右肺上叶/左肺上叶
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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急性加重
大体时间：12个月
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随访12个月后的严重恶化率
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12个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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哮喘相关生活质量
大体时间：12个月
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哮喘相关生活质量： AQLQ问卷（最小临床重要差异>0.5） |
12个月
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症状负担
大体时间：12个月
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通过ACQ问卷测量的哮喘相关症状负担（最小临床重要差异>0.5）
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12个月
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急诊科就诊
大体时间：12个月
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治疗后/随访开始后12个月内的急诊就诊次数（发生率及受试者百分比）
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12个月
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住院治疗
大体时间：12个月
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治疗/开始随访后12个月内因哮喘急性发作住院的次数（发生率及受试者百分比）
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12个月
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维持性口服糖皮质激素使用
大体时间：12个月
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如果患者在治疗后/开始随访12个月时正在使用维持性口服皮质类固醇（患者人数及基线至12个月随访之间的差异（%））。
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12个月
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生物学用途
大体时间：12个月
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与基线及组间相比，在治疗/开始随访12个月后使用生物制剂治疗哮喘的患者数量（例数及百分比）
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12个月
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治疗相关不良事件
大体时间：12个月
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接受支气管热成形术治疗并接受随访的受试者组中不良事件的数量和严重程度
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12个月
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合作者和调查者
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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