靶向CD19/BCMA的通用CAR-T细胞注射治疗炎症性肠病患者

纳入标准：

• 受试者自愿参加本试验并签署知情同意书。
• 年龄≥18岁且≤70岁，不限性别。

• 器官功能及实验室检查：

  1. 肝功能：丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）≤2×正常值上限（ULN）；总胆红素（TBIL）≤2×ULN（吉尔伯特综合征除外）。
  2. 肾功能：肌酐≤1.5×ULN或肌酐清除率≥40 ml/min。
  3. 全血细胞计数：中性粒细胞计数≥1×10⁹/L；血红蛋白≥60 g/L；血小板计数≥20×10⁹/L；淋巴细胞计数＞0.3×10⁹/L。
  4. 凝血功能：国际标准化比值（INR）≤1.5×ULN，或凝血酶原时间（PT）≤1.5×ULN。
  5. 静息状态下室内空气氧饱和度（SpO₂）≥92%。
  6. 超声心动图显示左心室射血分数（LVEF）≥50%。
• 有生育潜力的女性受试者在筛选期血清或尿液妊娠试验结果必须为阴性。
• 有生育潜力的女性受试者必须同意从淋巴细胞清除前至少28天至RD06-05输注后12个月内使用高效避孕方法。 有生育潜力的男性受试者必须同意从淋巴细胞清除开始至RD06-05输注后12个月内使用有效的屏障避孕方法，且在整个试验期间不得捐献精液或精子。

溃疡性结肠炎（UC）患者的纳入标准

• 在筛选前至少3个月，经临床和内镜证据证实溃疡性结肠炎诊断，并经组织病理学报告验证。 若无病理报告，可在筛选期内进行额外活检以获取标本，并送至当地病理实验室进行诊断确认。
• 中重度活动性溃疡性结肠炎，定义为Mayo评分在6至12分之间且内镜子评分≥2分（筛选前14天内进行的内镜检查）。
• 确认溃疡性结肠炎病变范围累及直肠乙状结肠交界处以上（距肛缘约≥15 cm）。
• 广泛性结肠炎或全结肠炎病程超过8年，或左半结肠炎病程超过12年的患者，必须在首次筛选访视前12个月内完成结肠镜检查并有书面证据（可在筛选期内或筛选前14天内进行）。
• 有结直肠癌家族史、个人结直肠癌高风险史、年龄＞50岁或其他已知危险因素的受试者，必须完成结直肠癌相关筛查（包括但不限于结肠镜活检、影像学、生物标志物等，可在筛选期内进行）。
• 既往证实对以下至少一种药物应答不足、疗效丧失或不耐受：

糖皮质激素：

至少一个诱导治疗周期（相当于口服泼尼松30 mg每日一次持续2周或静脉给药1周）后，仍存在持续性活动性疾病的体征和症状；或既往至少两次尝试将糖皮质激素剂量减至口服泼尼松10 mg/天或等效剂量以下失败；或既往有糖皮质激素不耐受史（包括但不限于：库欣综合征、骨量减少或骨质疏松、高血糖、失眠、感染等）。

免疫调节剂：

既往口服硫唑嘌呤（≥1.5 mg/kg）或6-巯基嘌呤（≥0.75 mg/kg）治疗至少8周后，仍存在持续性活动性疾病的体征和症状；或既往对至少一种免疫调节剂不耐受史（包括但不限于：恶心、呕吐、腹痛、胰腺炎、肝功能检查异常、淋巴细胞减少、TPMT基因突变、感染等）。

• 既往对溃疡性结肠炎生物疗法（如抗TNF抗体、抗IL抗体或抗整合素抗体）或Janus激酶（JAK）抑制剂疗法（如乌帕替尼）中至少两种不同作用机制类别的药物应答不足、疗效丧失或不耐受。 前述药物必须为国内批准用于治疗溃疡性结肠炎的药物。 研究者必须能够提供充分的药物临床治疗相关记录。 患者必须满足以下任一标准：

疗效不足：尽管按药品说明书规定的批准诱导剂量进行诱导治疗，患者仍表现出持续性活动性疾病的体征和症状；或疗效丧失：在既往获益的基础上，按药品说明书规定的批准维持剂量治疗期间出现活动性疾病体征和症状复发（即使在获得临床获益后自愿停药，也不视为生物疗法失败或对溃疡性结肠炎治疗不耐受）；或不耐受：既往对批准用于溃疡性结肠炎生物制剂或JAK抑制剂不耐受史，包括但不限于英夫利西单抗、阿达木单抗、戈利木单抗、乌司奴单抗、维多珠单抗、乌帕替尼等（包括但不限于输注相关事件、脱髓鞘病变、充血性心力衰竭或任何导致减量或停药的药物相关不良事件）。

• 研究期间允许以下药物在稳定剂量下使用：

口服5-氨基水杨酸（5-ASA）治疗：筛选结肠镜检查前已使用处方剂量稳定至少2周；口服糖皮质激素治疗（泼尼松≤20 mg/天或等效剂量，或布地奈德缓释片9 mg/天）：筛选结肠镜检查前已使用处方剂量稳定至少2周。

• 在预处理前有条件停用其他UC治疗药物（除上述允许的合并用药外）。 具体药物请参考方案“第7.14节 禁止合并治疗”及相应药物洗脱期规定。
• 愿意并能够完成计划的研究评估，包括但不限于内镜检查。

克罗恩病（CD）患者的纳入标准

• 受试者必须在入组前至少3个月被诊断为克罗恩病，且诊断必须经临床、内镜和组织病理学标准确认。 若无病理报告，研究者可在筛选期内通过额外活检获取标本，并送至当地病理实验室进行诊断确认。
• 受试者必须是中重度活动性克罗恩病患者，定义为筛选期间克罗恩病活动指数（CDAI）评分≥220分，并满足以下任一条件：

筛选期间C反应蛋白（CRP）水平升高（基于各研究中心实验室参考范围上限）；或筛选前4个月内结肠镜检查显示至少3个非吻合口溃疡（每个直径＞0.5 cm）或至少10个阿弗他溃疡（累及连续肠段≥10 cm），符合克罗恩病特征；或筛选前4个月内计算机断层扫描小肠造影（CTE）、磁共振小肠造影（MRE）、小肠钡剂造影或胶囊内镜检查显示克罗恩病相关溃疡（仅有阿弗他溃疡、固定狭窄或伴有狭窄前扩张的小肠狭窄患者不应入组）。

• 有结直肠癌家族史、个人结直肠癌高风险史、年龄＞50岁或其他已知高风险因素的受试者，必须完成最新的结直肠癌监测（包括但不限于结肠镜及内镜活检、影像学、肿瘤生物标志物等）。
• 受试者对以下至少一种药物疗效不足、疗效丧失或耐受性差：

糖皮质激素：

糖皮质激素难治性疾病：指受试者接受每日剂量≥30 mg口服泼尼松（或等效药物）或每日剂量≥9 mg布地奈德至少4周后，仍存在活动性克罗恩病的体征和/或症状；或糖皮质激素依赖性疾病：指（1）开始使用糖皮质激素后3个月内无法将剂量减至泼尼松等效剂量＜10 mg/天或布地奈德＜3 mg/天；或（2）完成糖皮质激素疗程后3个月内复发；或糖皮质激素不耐受：指受试者使用糖皮质激素时出现导致停药的不良反应，包括但不限于库欣综合征、骨量减少/骨质疏松、高血糖、神经精神不良反应等。

免疫调节剂：

使用以下任一药物至少3个月后，仍存在持续性活动性疾病的体征和/或症状：

1. 每日剂量≥1.5 mg/kg口服硫唑嘌呤（AZA），或每日剂量≥0.75 mg/kg 6-巯基嘌呤（6-MP），或每周25 mg甲氨蝶呤（MTX）（肌内注射或皮下注射）；或
2. 硫嘌呤代谢物检测确定的治疗范围内的口服AZA或6-MP；或

3. 硫嘌呤与别嘌醇联用，且在硫嘌呤代谢物检测确定的治疗范围内；或对至少一种免疫调节剂不耐受：使用任何免疫调节剂时出现导致停药的不良反应，包括但不限于恶心/呕吐、腹痛、胰腺炎、肝功能异常、淋巴细胞减少。

   • 生物疗法失败的受试者：指对至少两种不同作用机制的、已批准用于治疗克罗恩病的生物制剂（如抗TNF抗体、抗IL抗体或抗整合素抗体）疗效不足、疗效丧失或耐受性差的受试者。 研究者必须能够提供诱导期和/或维持期充分的用药史记录。 受试者必须满足以下标准之一：

疗效不足：指按产品说明书规定的诱导剂量进行诱导治疗后，仍存在持续性活动性疾病的体征和/或症状；或疗效丧失：指在获批维持剂量治疗期间获得临床改善后，活动性疾病体征和/或症状复发；或耐受性差：指受试者使用国内或获批生物制剂时出现导致减量或停药的不良反应（包括但不限于输注相关事件、脱髓鞘病变、充血性心力衰竭等）。

• 研究期间允许受试者在稳定剂量下合并使用以下药物：

口服5-氨基水杨酸（5-ASA）治疗：筛选结肠镜检查前剂量已稳定至少2周；口服糖皮质激素治疗（泼尼松≤20 mg/天或等效剂量，或布地奈德≤9 mg/天）：筛选结肠镜检查前剂量已稳定至少2周；专门用于治疗克罗恩病的抗生素：若持续使用，筛选结肠镜检查前剂量已稳定至少2周；益生菌：如布拉氏酵母菌等，筛选结肠镜检查前剂量已稳定至少2周；止泻药：如洛哌丁胺、复方地芬诺酯等，用于控制慢性腹泻。

• 在预处理前有条件停用其他CD治疗药物（除上述允许的合并用药外）。 具体药物请参考方案“第7.14节 禁止合并治疗”及相应药物洗脱期规定。
• 愿意并能够完成计划的研究评估，包括内镜检查和每日日记记录。

排除标准：

• 存在其他共存的自身免疫性疾病，可能显著干扰研究疾病活动的归因或带来额外安全风险。 但若受试者病情已临床稳定≥3个月且预计不会干扰研究评估，经研究者和申办方医学监查员（或其授权代表）确认后，可能允许入组。

患有以下心脏疾病的受试者将被排除：

纽约心脏协会（NYHA）心功能分级III级或IV级的心力衰竭史。

入组前12个月内心肌梗死、心血管血管成形术或支架植入术、不稳定性心绞痛或其他严重心脏疾病史。

可能影响受试者遵守研究方案能力或干扰研究评估准确性的严重中枢神经系统（CNS）疾病史，如创伤性脑损伤、意识障碍、癫痫、脑缺血或脑出血。

除已治愈的非黑色素瘤皮肤癌或原位癌（如宫颈、膀胱或乳腺原位癌）外的恶性肿瘤史，除非受试者已无病生存至少3年。

原发性免疫缺陷。 存在未控制的感染；经研究者和申办方医学监查员（或其授权代表）判断，允许单纯性尿路感染和上呼吸道感染。

已知人类免疫缺陷病毒（HIV）、丙型肝炎病毒或梅毒感染史。

活动性或潜伏性乙型肝炎病毒感染。 筛选时EB病毒（EBV）或巨细胞病毒（CMV）DNA或IgM抗体阳性结果。

复发性结核病史或已知存在复发性结核病。 既往接受过嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法或任何其他基因修饰免疫细胞疗法的受试者将被排除。

入组前4周内接种过减毒活疫苗。 对细胞治疗产品任何成分过敏史。 对他克莫司过敏史，或既往发生≥3级他克莫司相关毒性（包括但不限于神经、胃肠道、肝脏、肾脏或血液毒性），尤其是需要住院治疗的受试者，将被排除。 其他情况经研究者和申办方医学监查员（或其授权代表）确认后，可能视为符合资格。

筛选前30天内参与另一项临床试验。 妊娠或哺乳期受试者，以及有生育潜力但无法使用有效避孕措施的受试者。

需要全身使用治疗剂量糖皮质激素治疗的合并疾病（肾上腺功能不全的糖皮质激素治疗除外）。

结肠镜筛查前30天内或筛选时检测到艰难梭菌（C. difficile）毒素或其他肠道病原体阳性结果。 诊断为巨细胞病毒相关性结肠炎的受试者，必须在筛选内镜检查前完成充分治疗且症状完全缓解至少3个月。

过去10年内有淋巴瘤、白血病或任何恶性肿瘤史的患者不得入组。

以下情况不排除入组：

已充分治疗且1年内无转移证据的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌；基线前3年内已充分治疗且无复发证据的宫颈原位癌。

患有显著且未控制的神经精神疾病、研究者判断有自杀风险、或当前或过去一年内有酒精依赖和/或物质滥用史的患者不得入组。

存在不稳定或未控制的疾病，包括但不限于心脑血管、呼吸、胃肠道（溃疡性结肠炎除外）、肝脏、肾脏、内分泌、血液或神经系统疾病，可能影响研究期间患者安全或干扰疗效评估。

已知对研究药物任何成分过敏的患者不得入组。

研究者认为不适合参与研究的任何其他情况。