Universele CAR-T-celinjectie gericht op CD19/BCMA bij patiënten met inflammatoire darmziekte

Inclusiecriteria:

• De proefpersoon neemt vrijwillig deel aan deze studie en ondertekent de toestemmingsverklaring.
• Leeftijd ≥ 18 jaar en ≤ 70 jaar, ongeacht geslacht.

• Orgaanfunctie en laboratoriumtests:

  1. Leverfunctie: Alanine-aminotransferase (ALT) en Aspartaat-aminotransferase (AST) ≤ 2 × Bovenste Normaalwaarde (BN); Totaal bilirubine (TBIL) ≤ 2 × BN (behalve bij het syndroom van Gilbert).
  2. Nierfunctie: Creatinine ≤ 1,5 × BN of Creatinineklaring ≥ 40 ml/min.
  3. Volledig bloedbeeld: Neutrofielaantal ≥ 1 × 10⁹/L; Hemoglobine ≥ 60 g/L; Trombocytenaantal ≥ 20 × 10⁹/L; Lymfocytenaantal > 0,3 × 10⁹/L.
  4. Stollingsfunctie: International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 × BN, of Protrombinetijd (PT) ≤ 1,5 × BN.
  5. Zuurstofverzadiging (SpO₂) ≥ 92% in kamerlucht in rust.
  6. Echocardiografie toont een Linker Ventrikel Ejectiefractie (LVEF) ≥ 50%.
• Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve uitslag hebben bij een serum- of urinetest op zwangerschap tijdens screening.
• Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd moeten instemmen met het gebruik van zeer effectieve anticonceptiemethoden vanaf ten minste 28 dagen voor de start van lymfodepletie tot 12 maanden na infusie van RD06-05. Mannelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd moeten instemmen met het gebruik van effectieve barrière-anticonceptiemethoden vanaf de start van lymfodepletie tot 12 maanden na infusie van RD06-05, en mogen gedurende de gehele studieperiode geen sperma of zaad doneren.

Inclusiecriteria voor Patiënten met Colitis Ulcerosa (CU)

• Diagnose van colitis ulcerosa bevestigd door klinisch en endoscopisch bewijs ten minste 3 maanden voor screening, en geverifieerd door histopathologisch rapport. Indien geen pathologisch rapport beschikbaar is, kunnen tijdens de screeningsperiode aanvullende biopten worden uitgevoerd om monsters te verkrijgen, die naar een lokaal pathologisch laboratorium worden gestuurd voor diagnostische bevestiging.
• Matig tot ernstige actieve colitis ulcerosa, gedefinieerd als een Mayo-score tussen 6 en 12 punten met een endoscopische subscore ≥ 2 punten (endoscopisch onderzoek uitgevoerd binnen 14 dagen voor screening).
• Bevestigd dat de omvang van colitis ulcerosa-laesies zich uitstrekt boven de rectosigmoïdale overgang (ongeveer ≥ 15 cm vanaf de anusrand).
• Patiënten met uitgebreide colitis of pancolitis met een ziekteduur van meer dan 8 jaar, of linkszijdige colitis met een ziekteduur van meer dan 12 jaar, moeten schriftelijk bewijs hebben van een colonoscopie binnen 12 maanden voor het eerste screeningsbezoek (kan worden uitgevoerd tijdens de screeningsperiode of binnen 14 dagen voor screening).
• Proefpersonen met een familiegeschiedenis van colorectale kanker, persoonlijke geschiedenis van hoog risico op colorectale kanker, leeftijd > 50 jaar, of andere bekende risicofactoren moeten colorectale kanker-gerelateerde screening hebben voltooid (inclusief maar niet beperkt tot colonoscopische biopsie, beeldvorming, biomarkers, etc., die kunnen worden uitgevoerd tijdens de screeningsperiode).
• Eerder bewezen onvoldoende respons, verlies van respons, of intolerantie voor ten minste één van de volgende geneesmiddelen:

Glucocorticoïden:

Na ten minste één cyclus van inductietherapie (gelijk aan orale prednison 30 mg dagelijks gedurende 2 weken of intraveneuze toediening gedurende 1 week), bestaan er nog steeds tekenen en symptomen van aanhoudende actieve ziekte; OF Eerdere mislukking van ten minste twee pogingen om de glucocorticoïdedosering te verlagen tot onder orale prednison 10 mg/dag of equivalente dosis; OF Eerdere geschiedenis van glucocorticoïde-intolerantie (inclusief maar niet beperkt tot: syndroom van Cushing, osteopenie of osteoporose, hyperglykemie, slapeloosheid, infectie, etc.).

Immunomodulatoren:

Na eerdere behandeling met oraal azathioprine (≥ 1,5 mg/kg) of 6-mercaptopurine (≥ 0,75 mg/kg) gedurende ten minste 8 weken, bestaan er nog steeds tekenen en symptomen van aanhoudende actieve ziekte; OF Eerdere geschiedenis van intolerantie voor ten minste één immunomodulator (inclusief maar niet beperkt tot: misselijkheid, braken, buikpijn, pancreatitis, abnormale leverfunctietests, lymfopenie, TPMT-genmutatie, infectie, etc.).

• Patiënten met eerdere onvoldoende respons, verlies van effectiviteit, of intolerantie voor ten minste twee geneesmiddelen van verschillende mechanismeklassen onder biologische therapie (zoals anti-TNF-antilichamen, anti-IL-antilichamen, of anti-integrine-antilichamen) of Januskinase (JAK)-remmertherapie (zoals upadacitinib) voor colitis ulcerosa. De bovengenoemde geneesmiddelen moeten nationaal goedgekeurd zijn voor de behandeling van colitis ulcerosa. Onderzoekers moeten in staat zijn relevante verslagen te verstrekken van voldoende klinische behandeling met het geneesmiddel. Patiënten moeten voldoen aan een van de volgende criteria:

Onvoldoende effectiviteit: Ondanks inductietherapie met de goedgekeurde inductiedosis zoals gespecificeerd in de geneesmiddelenbijsluiter, vertoont de patiënt nog steeds tekenen en symptomen van aanhoudende actieve ziekte; OF Verlies van effectiviteit: Op basis van eerdere verbetering treedt recidief van tekenen en symptomen van actieve ziekte op tijdens behandeling met de goedgekeurde onderhoudsdosis zoals gespecificeerd in de geneesmiddelenbijsluiter (zelfs als het geneesmiddel vrijwillig wordt gestaakt na het verkrijgen van klinisch voordeel, wordt dit niet beschouwd als falen van biologische therapie of intolerantie voor colitis ulcerosa-behandeling); OF Intolerantie: Eerdere geschiedenis van intolerantie voor biologische middelen of JAK-remmers goedgekeurd voor colitis ulcerosa, inclusief maar niet beperkt tot infliximab, adalimumab, golimumab, ustekinumab, vedolizumab, upadacitinib, of anderen (inclusief maar niet beperkt tot infusie-gerelateerde gebeurtenissen, demyelinisatie, congestief hartfalen, of enige geneesmiddel-gerelateerde bijwerking die leidt tot dosisverlaging of stopzetting).

• De volgende geneesmiddelen mogen in de studie worden gebruikt onder stabiele dosering:

Orale 5-aminosalicylzuur (5-ASA) behandeling: De voorgeschreven dosering is stabiel gebruikt gedurende ten minste 2 weken voor de screening colonoscopie; Orale glucocorticoïde behandeling (prednison ≤ 20 mg/dag of equivalente dosis, of extended-release budesonide tabletten 9 mg/dag): De voorgeschreven dosering is stabiel gebruikt gedurende ten minste 2 weken voor de screening colonoscopie.

• In staat zijn om andere therapeutische geneesmiddelen voor CU (behalve de bovengenoemde toegestane gelijktijdige geneesmiddelen) te staken vóór prebehandeling. Voor specifieke geneesmiddelen, zie "Sectie 7.14 Verboden Gelijktijdige Behandelingen" in het protocol en de bijbehorende wash-outperiode voorschriften.
• Bereid en in staat om de geplande studiebeoordelingen te voltooien, inclusief maar niet beperkt tot endoscopische onderzoeken.

Inclusiecriteria voor Patiënten met de Ziekte van Crohn (CD)

• De proefpersoon moet ten minste 3 maanden vóór inclusie gediagnosticeerd zijn met de ziekte van Crohn, en de diagnose moet worden bevestigd door klinische, endoscopische en histopathologische criteria. Indien geen pathologisch rapport beschikbaar is, kan de onderzoeker monsters verkrijgen via aanvullende biopten tijdens de screeningsperiode en deze naar een lokaal pathologisch laboratorium sturen voor diagnostische bevestiging.
• De proefpersoon moet een patiënt zijn met matig tot ernstige actieve ziekte van Crohn, gedefinieerd als een Crohn's Disease Activity Index (CDAI) score ≥ 220 punten tijdens de screeningsperiode, en voldoen aan een van de volgende voorwaarden:

Verhoogd C-reactief proteïne (CRP) niveau tijdens de screeningsperiode (gebaseerd op de bovengrens van het referentiebereik van het laboratorium van elk studiecentrum); OF Colonoscopie binnen 4 maanden vóór screening toont ten minste 3 niet-anastomotische ulcera (elk met een diameter > 0,5 cm) of ten minste 10 aften (betrokken een continu darmsegment ≥ 10 cm), consistent met de kenmerken van de ziekte van Crohn; OF Computertomografie-enterografie (CTE), Magnetische resonantie-enterografie (MRE), Contrast-versterkte dunne darm radiografie, of Capsule-endoscopie binnen 4 maanden vóór screening toont ziekte van Crohn-gerelateerde ulcera (patiënten met alleen aften, vaste stricturen, of dunne darm stricturen met pre-stenotische dilatatie mogen niet worden geïncludeerd).

• Proefpersonen met een familiegeschiedenis van colorectale kanker, persoonlijke geschiedenis van hoog risico op colorectale kanker, leeftijd > 50 jaar, of andere bekende hoogrisicofactoren moeten de nieuwste colorectale kanker monitoring voltooien (inclusief maar niet beperkt tot colonoscopie en endoscopische biopsie, beeldvorming, tumormarkers, etc.).
• De proefpersoon heeft onvoldoende effectiviteit, verlies van effectiviteit, of slechte tolerantie voor ten minste één van de volgende geneesmiddelen:

Glucocorticoïden:

Glucocorticoïde-refractaire ziekte: Verwijst naar proefpersonen die nog steeds tekenen en/of symptomen van actieve ziekte van Crohn hebben na ontvangst van orale prednison (of equivalent geneesmiddel) in een dagelijkse dosis van ≥ 30 mg of budesonide in een dagelijkse dosis van ≥ 9 mg gedurende ten minste 4 weken; OF Glucocorticoïde-afhankelijke ziekte: Verwijst naar (1) onvermogen om de dosis te verlagen tot prednison equivalente dosis < 10 mg/dag of budesonide < 3 mg/dag binnen 3 maanden na start glucocorticoïdegebruik; of (2) recidief binnen 3 maanden na voltooiing van een kuur glucocorticoïdebehandeling; OF Glucocorticoïde-intolerantie: Verwijst naar bijwerkingen die leiden tot geneesmiddelstopzetting wanneer de proefpersoon glucocorticoïden gebruikt, inclusief maar niet beperkt tot syndroom van Cushing, osteopenie/osteoporose, hyperglykemie, neuropsychiatrische bijwerkingen, etc.

Immunomodulatoren:

Aanhoudende tekenen en/of symptomen van actieve ziekte bestaan nog steeds na gebruik van een van de volgende geneesmiddelen gedurende ten minste 3 maanden:

1. Orale azathioprine (AZA) in een dagelijkse dosis van ≥ 1,5 mg/kg, of 6-mercaptopurine (6-MP) in een dagelijkse dosis van ≥ 0,75 mg/kg, of methotrexaat (MTX) 25 mg per week (intramusculaire injectie of subcutane injectie); OF
2. Orale AZA of 6-MP binnen het therapeutische bereik bepaald door thiopurine metabolietdetectie; OF

3. Gecombineerd gebruik van thiopurine en allopurinol, en binnen het therapeutische bereik bepaald door thiopurine metabolietdetectie; OF Intolerantie voor ten minste één immunomodulator: Bijwerkingen die leiden tot geneesmiddelstopzetting bij gebruik van enige immunomodulator, inclusief maar niet beperkt tot misselijkheid/braken, buikpijn, pancreatitis, abnormale leverfunctie, lymfopenie.

   • Proefpersoon met falen van biologische therapie: Verwijst naar proefpersonen met onvoldoende effectiviteit, verlies van effectiviteit, of slechte tolerantie voor ten minste twee biologische middelen van verschillende mechanismen die zijn goedgekeurd voor de behandeling van de ziekte van Crohn (zoals anti-TNF-antilichamen, anti-IL-antilichamen, of anti-integrine-antilichamen). Onderzoekers moeten in staat zijn voldoende medicatiegeschiedenisverslagen te verstrekken tijdens de inductieperiode en/of onderhoudsperiode. De proefpersoon moet voldoen aan één van de volgende criteria:

Onvoldoende effectiviteit: Verwijst naar aanhoudende tekenen en/of symptomen van actieve ziekte na inductietherapie met de inductiedosis gespecificeerd in de productbijsluiter; OF Verlies van effectiviteit: Verwijst naar recidief van tekenen en/of symptomen van actieve ziekte na het verkrijgen van klinische verbetering tijdens behandeling met de goedgekeurde onderhoudsdosis; OF Slechte tolerantie: Verwijst naar bijwerkingen die leiden tot dosisverlaging of stopzetting wanneer de proefpersoon nationaal of goedgekeurde biologische middelen gebruikt (inclusief maar niet beperkt tot infusie-gerelateerde gebeurtenissen, demyelinisatie, congestief hartfalen, etc.).

• Proefpersonen mogen de volgende geneesmiddelen gelijktijdig gebruiken in een stabiele dosis tijdens de studie:

Orale 5-aminosalicylzuur (5-ASA) behandeling: De dosis is stabiel geweest gedurende ten minste 2 weken vóór de screening colonoscopie; Orale glucocorticoïde behandeling (prednison ≤ 20 mg/dag of equivalente dosis, of budesonide ≤ 9 mg/dag): De dosis is stabiel geweest gedurende ten minste 2 weken vóór de screening colonoscopie; Antibiotica specifiek gebruikt voor de behandeling van de ziekte van Crohn: Indien continu gebruikt, is de dosis stabiel geweest gedurende ten minste 2 weken vóór de screening colonoscopie; Probiotica: Zoals Saccharomyces boulardii, etc., met een stabiele dosis gedurende ten minste 2 weken vóór de screening colonoscopie; Antidiarrheal: Zoals loperamide, samengestelde difenoxylaat met atropine, etc., gebruikt om chronische diarree te beheersen.

• In staat zijn om andere therapeutische geneesmiddelen voor CD (behalve de bovengenoemde toegestane gelijktijdige geneesmiddelen) te staken vóór prebehandeling. Voor specifieke geneesmiddelen, zie "Sectie 7.14 Verboden Gelijktijdige Behandelingen" in het protocol en de bijbehorende wash-outperiode voorschriften.
• Bereid en in staat om de geplande studiebeoordelingen te voltooien, inclusief endoscopische onderzoeken en dagelijkse dagboekregistraties.

Exclusiecriteria:

• Aanwezigheid van andere gelijktijdige auto-immuunziekten die de toeschrijving van studieziekteactiviteit significant kunnen verstoren of extra veiligheidsrisico's kunnen vormen. Echter, als de toestand van de proefpersoon klinisch stabiel is geweest voor ≥ 3 maanden en niet naar verwachting de studiebeoordelingen zal verstoren, kan inclusie worden toegestaan na bevestiging door de onderzoeker en de medische monitor van de sponsor (of hun gemachtigde).

Proefpersonen met de volgende hartaandoeningen zullen worden uitgesloten:

Geschiedenis van hartfalen geclassificeerd als New York Heart Association (NYHA) Klasse III of IV.

Geschiedenis van myocardinfarct, cardiovasculaire angioplastiek of stenting, instabiele angina, of andere ernstige hartaandoeningen binnen 12 maanden vóór inclusie.

Geschiedenis van ernstige centrale zenuwstelsel (CZS) aandoeningen die het vermogen van de proefpersoon om het studieprotocol na te leven kunnen beïnvloeden of de nauwkeurigheid van studiebeoordelingen kunnen verstoren, zoals traumatisch hersenletsel, bewustzijnsstoornis, epilepsie, cerebrale ischemie, of cerebrale bloeding.

Geschiedenis van kwaadaardige tumoren anders dan genezen niet-melanoom huidkanker of carcinoma in situ (bijv. carcinoma in situ van de baarmoederhals, blaas, of borst), tenzij de proefpersoon ten minste 3 jaar ziektevrij is geweest.

Primaire immunodeficiëntie. Aanwezigheid van ongecontroleerde infectie; eenvoudige urineweginfecties en bovenste luchtweginfecties zijn toegestaan naar het oordeel van de onderzoeker en de medische monitor van de sponsor (of hun gemachtigde).

Bekende geschiedenis van infectie met humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis C-virus, of syfilis.

Actieve of latente hepatitis B-virusinfectie. Positieve resultaten voor Epstein-Barr-virus (EBV) of cytomegalovirus (CMV) DNA of IgM-antilichamen bij screening.

Geschiedenis van recidiverende tuberculose of bekende aanwezigheid van recidiverende tuberculose. Proefpersonen met een geschiedenis van eerdere chimeer antigeenreceptor T-cel (CAR-T) therapie of enige andere genetisch gemodificeerde immuunceltherapie zullen worden uitgesloten.

Toediening van levend-verzwakte vaccins binnen 4 weken vóór inclusie. Geschiedenis van allergie voor enig bestanddeel van het celtherapieproduct. Geschiedenis van overgevoeligheid voor tacrolimus, of eerdere optreden van ≥ Graad 3 tacrolimus-gerelateerde toxiciteit (inclusief maar niet beperkt tot neurologische, gastro-intestinale, hepatische, renale, of hematologische toxiciteit), vooral proefpersonen die ziekenhuisopname vereisen, zullen worden uitgesloten. Andere gevallen kunnen in aanmerking komen na bevestiging door de onderzoeker en de medische monitor van de sponsor (of hun gemachtigde).

Deelname aan een andere klinische studie binnen 30 dagen vóór screening. Zwangere of lacterende proefpersonen, evenals proefpersonen in de vruchtbare leeftijd die geen effectieve anticonceptiemaatregelen kunnen gebruiken.

Gelijktijdige ziekten die systemische behandeling met therapeutische doses glucocorticoïden vereisen (behalve glucocorticoïdebehandeling voor bijnierinsufficiëntie).

Positieve resultaten voor Clostridioides difficile (C. difficile) toxine of andere darmpathogenen gedetecteerd binnen 30 dagen vóór colonoscopie screening of bij screening. Voor proefpersonen gediagnosticeerd met cytomegalovirus-geassocieerde colitis, moet adequate behandeling zijn voltooid en moeten symptomen volledig zijn opgelost gedurende ten minste 3 maanden vóór de screening endoscopie.

Patiënten met een geschiedenis van lymfoom, leukemie, of enige kwaadaardige tumor binnen de afgelopen 10 jaar mogen niet worden geïncludeerd.

De volgende voorwaarden sluiten inclusie niet uit:

Basale celcarcinoom of plaveiselcelcarcinoom van de huid dat adequaat is behandeld zonder bewijs van metastase binnen 1 jaar; Carcinoma in situ van de baarmoederhals dat adequaat is behandeld zonder bewijs van recidief binnen 3 jaar vóór baseline.

Patiënten met significante, ongecontroleerde neuropsychiatrische ziekten, patiënten beoordeeld door de onderzoeker als risico op zelfmoord, of patiënten met een geschiedenis van alcoholafhankelijkheid en/of middelenmisbruik momenteel of binnen het afgelopen jaar mogen niet worden geïncludeerd.

Aanwezigheid van instabiele of ongecontroleerde ziekten, inclusief maar niet beperkt tot cerebrocardiovasculaire, respiratoire, gastro-intestinale (exclusief colitis ulcerosa), hepatische, renale, endocriene, hematologische, of neurologische ziekten, die de patiëntveiligheid tijdens de studie kunnen beïnvloeden of de effectiviteitsbeoordeling kunnen verstoren.

Patiënten met een bekende allergie voor enig bestanddeel van het onderzoeksgeneesmiddel mogen niet worden geïncludeerd.

Enige andere voorwaarden die door de onderzoeker ongeschikt worden geacht voor deelname aan de studie.