Universelle CAR-T-Zell-Injektion gegen CD19/BCMA bei Patienten mit entzündlicher Darmerkrankung

Einschlusskriterien:

• Die Versuchsperson nimmt freiwillig an dieser Studie teil und unterzeichnet die Einwilligungserklärung.
• Alter ≥ 18 Jahre und ≤ 70 Jahre, unabhängig vom Geschlecht.

• Organfunktion und Labortests:

  1. Leberfunktion: Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2 × obere Normgrenze (ULN); Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 2 × ULN (außer beim Gilbert-Syndrom).
  2. Nierenfunktion: Kreatinin ≤ 1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 40 ml/min.
  3. Vollblutbild: Neutrophilenzahl ≥ 1 × 10⁹/L; Hämoglobin ≥ 60 g/L; Thrombozytenzahl ≥ 20 × 10⁹/L; Lymphozytenzahl > 0,3 × 10⁹/L.
  4. Gerinnungsfunktion: International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 × ULN.
  5. Sauerstoffsättigung (SpO₂) ≥ 92 % in Raumluft in Ruhe.
  6. Echokardiographie zeigt eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %.
• Weibliche Versuchspersonen mit gebärfähigem Potenzial müssen bei der Screening-Untersuchung ein negatives Ergebnis im Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben.
• Weibliche Versuchspersonen mit gebärfähigem Potenzial müssen zustimmen, hochwirksame Verhütungsmethoden von mindestens 28 Tagen vor Beginn der Lymphodepletion bis 12 Monate nach der RD06-05-Infusion zu verwenden. Männliche Versuchspersonen mit gebärfähigem Potenzial müssen zustimmen, wirksame Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung vom Beginn der Lymphodepletion bis 12 Monate nach der RD06-05-Infusion zu verwenden und dürfen während des gesamten Studienzeitraums kein Sperma oder Spermien spenden.

Einschlusskriterien für Patienten mit Colitis ulcerosa (CU)

• Diagnose einer Colitis ulcerosa, bestätigt durch klinische und endoskopische Befunde mindestens 3 Monate vor dem Screening und verifiziert durch histopathologischen Bericht. Wenn kein pathologischer Bericht vorliegt, können während des Screening-Zeitraums zusätzliche Biopsien durchgeführt werden, um Proben zu erhalten, die zur diagnostischen Bestätigung an ein lokales pathologisches Labor geschickt werden.
• Mittelschwere bis schwere aktive Colitis ulcerosa, definiert als Mayo-Score zwischen 6 und 12 Punkten mit einem endoskopischen Subscore ≥ 2 Punkten (endoskopische Untersuchung innerhalb von 14 Tagen vor dem Screening durchgeführt).
• Bestätigt, dass das Ausmaß der Colitis-ulcerosa-Läsionen oberhalb der Rektosigmoid-Verbindung betrifft (ca. ≥ 15 cm vom Anus entfernt).
• Patienten mit ausgedehnter Colitis oder Pankolitis mit einer Krankheitsdauer von mehr als 8 Jahren oder linksseitiger Colitis mit einer Krankheitsdauer von mehr als 12 Jahren müssen schriftliche Nachweise vorlegen, dass sie innerhalb von 12 Monaten vor dem ersten Screening-Besuch eine Koloskopie durchgeführt haben (kann während des Screening-Zeitraums oder innerhalb von 14 Tagen vor dem Screening durchgeführt werden).
• Versuchspersonen mit familiärer Vorgeschichte von Darmkrebs, persönlicher Vorgeschichte mit hohem Darmkrebsrisiko, Alter > 50 Jahre oder anderen bekannten Risikofaktoren müssen das Darmkrebs-Screening abgeschlossen haben (einschließlich, aber nicht beschränkt auf koloskopische Biopsie, Bildgebung, Biomarker usw., die während des Screening-Zeitraums durchgeführt werden können).
• Bisher nachgewiesene unzureichende Ansprechen, Wirkverlust oder Unverträglichkeit gegenüber mindestens einem der folgenden Medikamente:

Glukokortikoide:

Nach mindestens einem Zyklus Induktionstherapie (entsprechend oralem Prednison 30 mg täglich für 2 Wochen oder intravenöser Verabreichung für 1 Woche) bestehen weiterhin Anzeichen und Symptome einer anhaltenden aktiven Erkrankung; ODER Zuvor mindestens zwei Versuche, die Glukokortikoid-Dosis unter orales Prednison 10 mg/Tag oder äquivalente Dosis zu reduzieren, sind gescheitert; ODER Vorherige Vorgeschichte von Glukokortikoid-Unverträglichkeit (einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Cushing-Syndrom, Osteopenie oder Osteoporose, Hyperglykämie, Schlaflosigkeit, Infektion usw.).

Immunmodulatoren:

Nach vorheriger Behandlung mit oralem Azathioprin (≥ 1,5 mg/kg) oder 6-Mercaptopurin (≥ 0,75 mg/kg) für mindestens 8 Wochen bestehen weiterhin Anzeichen und Symptome einer anhaltenden aktiven Erkrankung; ODER Vorherige Vorgeschichte von Unverträglichkeit gegenüber mindestens einem Immunmodulator (einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Pankreatitis, abnorme Leberfunktionstests, Lymphopenie, TPMT-Genmutation, Infektion usw.).

• Patienten mit vorherigem unzureichendem Ansprechen, Wirkverlust oder Unverträglichkeit gegenüber mindestens zwei Medikamenten unterschiedlicher Wirkmechanismen bei biologischer Therapie (wie Anti-TNF-Antikörper, Anti-IL-Antikörper oder Anti-Integrin-Antikörper) oder Januskinase (JAK)-Inhibitor-Therapie (wie Upadacitinib) für Colitis ulcerosa. Die genannten Medikamente müssen für die Behandlung von Colitis ulcerosa im Inland zugelassen sein. Untersucher müssen relevante Aufzeichnungen über ausreichende klinische Behandlung mit dem Medikament vorlegen können. Patienten müssen eines der folgenden Kriterien erfüllen:

Unzureichende Wirksamkeit: Trotz Induktionstherapie mit der zugelassenen Induktionsdosis gemäß Arzneimittelinformation zeigt der Patient weiterhin Anzeichen und Symptome einer anhaltenden aktiven Erkrankung; ODER Wirkverlust: Aufgrund vorherigen Nutzens treten während der Behandlung mit der zugelassenen Erhaltungsdosis gemäß Arzneimittelinformation erneut Anzeichen und Symptome einer aktiven Erkrankung auf (selbst wenn das Medikament nach Erreichen des klinischen Nutzens freiwillig abgesetzt wird, gilt dies nicht als Versagen der biologischen Therapie oder Unverträglichkeit gegenüber der Colitis-ulcerosa-Behandlung); ODER Unverträglichkeit: Vorherige Vorgeschichte von Unverträglichkeit gegenüber für Colitis ulcerosa zugelassenen Biologika oder JAK-Inhibitoren, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Infliximab, Adalimumab, Golimumab, Ustekinumab, Vedolizumab, Upadacitinib oder andere (einschließlich, aber nicht beschränkt auf infusionsbedingte Ereignisse, Demyelinisierung, kongestive Herzinsuffizienz oder jegliche arzneimittelbedingte unerwünschte Ereignisse, die zu Dosisreduktion oder Absetzen führen).

• Folgende Medikamente dürfen in der Studie in stabiler Dosierung verwendet werden:

Orale 5-Aminosalicylsäure (5-ASA)-Behandlung: Die verschriebene Dosierung wurde mindestens 2 Wochen vor der Screening-Koloskopie stabil verwendet; Orale Glukokortikoid-Behandlung (Prednison ≤ 20 mg/Tag oder äquivalente Dosis oder Retard-Budesonid-Tabletten 9 mg/Tag): Die verschriebene Dosierung wurde mindestens 2 Wochen vor der Screening-Koloskopie stabil verwendet.

• Bereitschaft, andere therapeutische Medikamente für CU (außer den oben genannten erlaubten Begleitmedikamenten) vor der Vorbehandlung abzusetzen. Für spezifische Medikamente siehe "Abschnitt 7.14 Verbotene Begleitbehandlungen" im Studienprotokoll und die entsprechenden Auswaschperioden-Regelungen.
• Bereit und in der Lage, die geplanten Studienbewertungen durchzuführen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf endoskopische Untersuchungen.

Einschlusskriterien für Patienten mit Morbus Crohn (MC)

• Die Versuchsperson muss mindestens 3 Monate vor der Einschreibung mit Morbus Crohn diagnostiziert worden sein, und die Diagnose muss durch klinische, endoskopische und histopathologische Kriterien bestätigt sein. Wenn kein pathologischer Bericht vorliegt, kann der Untersucher während des Screening-Zeitraums durch zusätzliche Biopsien Proben entnehmen und sie zur diagnostischen Bestätigung an ein lokales pathologisches Labor schicken.
• Die Versuchsperson muss ein Patient mit mittelschwerem bis schwerem aktivem Morbus Crohn sein, definiert als Crohn's Disease Activity Index (CDAI)-Score ≥ 220 Punkte während des Screening-Zeitraums, und eines der folgenden Bedingungen erfüllen:

Erhöhter C-reaktives Protein (CRP)-Spiegel während des Screening-Zeitraums (basierend auf der oberen Referenzbereichsgrenze des Labors jedes Studienzentrums); ODER Koloskopie innerhalb von 4 Monaten vor dem Screening zeigt mindestens 3 nicht-anastomotische Geschwüre (jedes mit einem Durchmesser > 0,5 cm) oder mindestens 10 aphthöse Geschwüre (einen kontinuierlichen Darmabschnitt ≥ 10 cm betreffend), die mit den Merkmalen von Morbus Crohn übereinstimmen; ODER Computertomographie-Enterographie (CTE), Magnetresonanz-Enterographie (MRE), Kontrastmittel-Dünndarmradiographie oder Kapselendoskopie innerhalb von 4 Monaten vor dem Screening zeigt Morbus-Crohn-bedingte Geschwüre (Patienten mit nur aphthösen Geschwüren, fixierten Strikturen oder Dünndarmstrikturen mit prästenotischer Dilatation sollten nicht eingeschlossen werden).

• Versuchspersonen mit familiärer Vorgeschichte von Darmkrebs, persönlicher Vorgeschichte mit hohem Darmkrebsrisiko, Alter > 50 Jahre oder anderen bekannten Hochrisikofaktoren müssen das neueste Darmkrebs-Monitoring abgeschlossen haben (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Koloskopie und endoskopische Biopsie, Bildgebung, Tumormarker usw.).
• Die Versuchsperson hat unzureichende Wirksamkeit, Wirkverlust oder schlechte Verträglichkeit gegenüber mindestens einem der folgenden Medikamente:

Glukokortikoide:

Glukokortikoid-refraktäre Erkrankung: Bezieht sich auf Versuchspersonen, die weiterhin Anzeichen und/oder Symptome eines aktiven Morbus Crohn haben, nachdem sie orales Prednison (oder äquivalentes Medikament) in einer Tagesdosis von ≥ 30 mg oder Budesonid in einer Tagesdosis von ≥ 9 mg für mindestens 4 Wochen erhalten haben; ODER Glukokortikoid-abhängige Erkrankung: Bezieht sich auf (1) Unfähigkeit, die Dosis innerhalb von 3 Monaten nach Beginn der Glukokortikoid-Anwendung auf Prednison-äquivalente Dosis < 10 mg/Tag oder Budesonid < 3 mg/Tag zu reduzieren; oder (2) Wiederauftreten innerhalb von 3 Monaten nach Abschluss einer Glukokortikoid-Behandlung; ODER Glukokortikoid-Unverträglichkeit: Bezieht sich auf unerwünschte Reaktionen, die zum Absetzen des Medikaments führen, wenn die Versuchsperson Glukokortikoide verwendet, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Cushing-Syndrom, Osteopenie/Osteoporose, Hyperglykämie, neuropsychiatrische unerwünschte Reaktionen usw.

Immunmodulatoren:

Anhaltende Anzeichen und/oder Symptome einer aktiven Erkrankung bestehen weiterhin nach mindestens 3-monatiger Anwendung eines der folgenden Medikamente:

1. Orales Azathioprin (AZA) in einer Tagesdosis von ≥ 1,5 mg/kg, oder 6-Mercaptopurin (6-MP) in einer Tagesdosis von ≥ 0,75 mg/kg, oder Methotrexat (MTX) mit 25 mg pro Woche (intramuskuläre oder subkutane Injektion); ODER
2. Orales AZA oder 6-MP innerhalb des durch Thiopurin-Metaboliten-Nachweis bestimmten therapeutischen Bereichs; ODER

3. Kombinierte Anwendung von Thiopurin und Allopurinol und innerhalb des durch Thiopurin-Metaboliten-Nachweis bestimmten therapeutischen Bereichs; ODER Unverträglichkeit gegenüber mindestens einem Immunmodulator: Unerwünschte Reaktionen, die zum Absetzen des Medikaments führen, wenn ein Immunmodulator verwendet wird, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Übelkeit/Erbrechen, Bauchschmerzen, Pankreatitis, abnorme Leberfunktion, Lymphopenie.

   • Versuchsperson mit Versagen der biologischen Therapie: Bezieht sich auf Versuchspersonen mit unzureichender Wirksamkeit, Wirkverlust oder schlechter Verträglichkeit gegenüber mindestens zwei Biologika unterschiedlicher Mechanismen, die für die Behandlung von Morbus Crohn zugelassen sind (wie Anti-TNF-Antikörper, Anti-IL-Antikörper oder Anti-Integrin-Antikörper). Untersucher müssen ausreichende Medikationshistorie-Aufzeichnungen während der Induktions- und/oder Erhaltungsphase vorlegen können. Die Versuchsperson muss eines der folgenden Kriterien erfüllen:

Unzureichende Wirksamkeit: Bezieht sich auf anhaltende Anzeichen und/oder Symptome einer aktiven Erkrankung nach Induktionstherapie mit der in der Produktinformation angegebenen Induktionsdosis; ODER Wirkverlust: Bezieht sich auf das Wiederauftreten von Anzeichen und/oder Symptomen einer aktiven Erkrankung nach Erreichen klinischer Besserung während der Behandlung mit der zugelassenen Erhaltungsdosis; ODER Schlechte Verträglichkeit: Bezieht sich auf unerwünschte Reaktionen, die zu Dosisreduktion oder Absetzen führen, wenn die Versuchsperson im Inland zugelassene Biologika verwendet (einschließlich, aber nicht beschränkt auf infusionsbedingte Ereignisse, Demyelinisierung, kongestive Herzinsuffizienz usw.).

• Versuchspersonen dürfen folgende Medikamente während der Studie in stabiler Dosierung begleitend verwenden:

Orale 5-Aminosalicylsäure (5-ASA)-Behandlung: Die Dosis war mindestens 2 Wochen vor der Screening-Koloskopie stabil; Orale Glukokortikoid-Behandlung (Prednison ≤ 20 mg/Tag oder äquivalente Dosis oder Budesonid ≤ 9 mg/Tag): Die Dosis war mindestens 2 Wochen vor der Screening-Koloskopie stabil; Antibiotika, die speziell zur Behandlung von Morbus Crohn verwendet werden: Wenn kontinuierlich verwendet, war die Dosis mindestens 2 Wochen vor der Screening-Koloskopie stabil; Probiotika: Wie Saccharomyces boulardii usw., mit stabiler Dosis mindestens 2 Wochen vor der Screening-Koloskopie; Antidiarrhoika: Wie Loperamid, Kombinationspräparat Diphenoxylat mit Atropin usw., verwendet zur Kontrolle chronischer Durchfälle.

• Bereitschaft, andere therapeutische Medikamente für MC (außer den oben genannten erlaubten Begleitmedikamenten) vor der Vorbehandlung abzusetzen. Für spezifische Medikamente siehe "Abschnitt 7.14 Verbotene Begleitbehandlungen" im Studienprotokoll und die entsprechenden Auswaschperioden-Regelungen.
• Bereit und in der Lage, die geplanten Studienbewertungen durchzuführen, einschließlich endoskopischer Untersuchungen und täglicher Tagebuchaufzeichnungen.

Ausschlusskriterien:

• Vorhandensein anderer koexistierender Autoimmunerkrankungen, die die Zuordnung der Studienkrankheitsaktivität erheblich beeinträchtigen oder zusätzliche Sicherheitsrisiken darstellen könnten. Jedoch, wenn der Zustand der Versuchsperson klinisch stabil für ≥ 3 Monate war und nicht erwartet wird, Studienbewertungen zu beeinträchtigen, kann die Einschreibung nach Bestätigung durch den Untersucher und den medizinischen Monitor des Sponsors (oder deren Vertreter) erlaubt werden.

Versuchspersonen mit folgenden Herzerkrankungen werden ausgeschlossen:

Vorgeschichte von Herzinsuffizienz, klassifiziert als New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV.

Vorgeschichte von Myokardinfarkt, kardiovaskulärer Angioplastie oder Stenting, instabiler Angina pectoris oder anderen schweren Herzerkrankungen innerhalb von 12 Monaten vor der Einschreibung.

Vorgeschichte von schweren Erkrankungen des Zentralnervensystems (ZNS), die die Fähigkeit der Versuchsperson beeinträchtigen könnten, das Studienprotokoll einzuhalten oder die Genauigkeit der Studienbewertungen stören, wie Schädel-Hirn-Trauma, Bewusstseinsstörungen, Epilepsie, zerebrale Ischämie oder zerebrale Blutung.

Vorgeschichte von bösartigen Tumoren außer geheiltem nicht-melanotischem Hautkrebs oder Carcinoma in situ (z.B. Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, der Blase oder der Brust), es sei denn, die Versuchsperson war mindestens 3 Jahre krankheitsfrei.

Primärer Immundefekt. Vorhandensein unkontrollierter Infektion; einfache Harnwegsinfektionen und obere Atemwegsinfektionen sind nach Einschätzung des Untersuchers und des medizinischen Monitors des Sponsors (oder deren Vertreter) erlaubt.

Bekannte Vorgeschichte von Infektion mit Humanem Immundefizienz-Virus (HIV), Hepatitis-C-Virus oder Syphilis.

Aktive oder latente Hepatitis-B-Virus-Infektion. Positive Ergebnisse für Epstein-Barr-Virus (EBV) oder Cytomegalievirus (CMV) DNA oder IgM-Antikörper beim Screening.

Vorgeschichte von rezidivierender Tuberkulose oder bekanntes Vorhandensein von rezidivierender Tuberkulose. Versuchspersonen mit Vorgeschichte von vorheriger chimärer Antigenrezeptor-T-Zell (CAR-T)-Therapie oder jeglicher anderen genetisch modifizierten Immunzelltherapie werden ausgeschlossen.

Verabreichung von Lebendimpfstoffen innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung. Vorgeschichte von Allergie gegen eine beliebige Komponente des Zelltherapeutikums. Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen Tacrolimus oder vorheriges Auftreten von ≥ Grad 3 Tacrolimus-bedingter Toxizität (einschließlich, aber nicht beschränkt auf neurologische, gastrointestinale, hepatische, renale oder hämatologische Toxizität), insbesondere Versuchspersonen, die einen Krankenhausaufenthalt erforderten, werden ausgeschlossen. Andere Fälle können nach Bestätigung durch den Untersucher und den medizinischen Monitor des Sponsors (oder deren Vertreter) als geeignet betrachtet werden.

Teilnahme an einer anderen klinischen Studie innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening. Schwangere oder stillende Versuchspersonen sowie Versuchspersonen mit gebärfähigem Potenzial, die keine wirksamen Verhütungsmaßnahmen anwenden können.

Begleiterkrankungen, die eine systemische Behandlung mit therapeutischen Dosen von Glukokortikoiden erfordern (außer Glukokortikoid-Behandlung bei Nebenniereninsuffizienz).

Positive Ergebnisse für Clostridioides difficile (C. difficile) Toxin oder andere Darmpathogene, die innerhalb von 30 Tagen vor der Koloskopie-Screening-Untersuchung oder beim Screening nachgewiesen wurden. Für Versuchspersonen mit diagnostizierter Cytomegalievirus-assoziierter Kolitis muss eine angemessene Behandlung abgeschlossen und die Symptome mindestens 3 Monate vor der Screening-Endoskopie vollständig abgeklungen sein.

Patienten mit Vorgeschichte von Lymphom, Leukämie oder jeglichem bösartigen Tumor innerhalb der letzten 10 Jahre dürfen nicht eingeschlossen werden.

Folgende Bedingungen schließen die Einschreibung nicht aus:

Basalzellkarzinom oder Plattenepithelkarzinom der Haut, das angemessen behandelt wurde und innerhalb von 1 Jahr keine Metastasennachweise zeigt; Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, das angemessen behandelt wurde und innerhalb von 3 Jahren vor Baseline keine Wiederauftrittsnachweise zeigt.

Patienten mit signifikanten, unkontrollierten neuropsychiatrischen Erkrankungen, Patienten, die nach Einschätzung des Untersuchers Suizidrisiko aufweisen, oder Patienten mit Vorgeschichte von Alkoholabhängigkeit und/oder Substanzmissbrauch aktuell oder innerhalb des letzten Jahres dürfen nicht eingeschlossen werden.

Vorhandensein instabiler oder unkontrollierter Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf zerebrokardiovaskuläre, respiratorische, gastrointestinale (außer Colitis ulcerosa), hepatische, renale, endokrine, hämatologische oder neurologische Erkrankungen, die die Patientensicherheit während der Studie beeinträchtigen oder die Wirksamkeitsbewertung stören könnten.

Patienten mit bekannter Allergie gegen eine beliebige Komponente des Prüfpräparats dürfen nicht eingeschlossen werden.

Jegliche anderen Bedingungen, die nach Einschätzung des Untersuchers für eine Teilnahme an der Studie ungeeignet sind.