Injeção Universal de Células CAR-T Dirigida a CD19/BCMA em Doentes com Doença Inflamatória Intestinal

Critérios de Inclusão:

• O sujeito participa voluntariamente neste ensaio e assina o formulário de consentimento informado.
• Idade ≥ 18 anos e ≤ 70 anos, independentemente do género.

• Função orgânica e testes laboratoriais:

  1. Função hepática: Alanina Aminotransferase (ALT) e Aspartato Aminotransferase (AST) ≤ 2 × Limite Superior do Normal (LSN); Bilirrubina Total (BT) ≤ 2 × LSN (exceto para síndrome de Gilbert).
  2. Função renal: Creatinina ≤ 1,5 × LSN ou Clearance de Creatinina ≥ 40 ml/min.
  3. Hemograma completo: Contagem de neutrófilos ≥ 1 × 10⁹/L; Hemoglobina ≥ 60 g/L; Contagem de plaquetas ≥ 20 × 10⁹/L; Contagem de linfócitos > 0,3 × 10⁹/L.
  4. Função de coagulação: International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 × LSN, ou Tempo de Protrombina (TP) ≤ 1,5 × LSN.
  5. Saturação de oxigénio (SpO₂) ≥ 92% em ar ambiente em repouso.
  6. Ecocardiografia mostra Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (FEVE) ≥ 50%.
• As sujeitas do sexo feminino com potencial de engravidar devem ter um resultado negativo no teste de gravidez sérico ou urinário no rastreio.
• As sujeitas do sexo feminino com potencial de engravidar devem concordar em utilizar métodos contracetivos altamente eficazes desde pelo menos 28 dias antes do início da linfodepleção até 12 meses após a infusão de RD06-05. Os sujeitos do sexo masculino com potencial de engravidar devem concordar em utilizar métodos contracetivos de barreira eficazes desde o início da linfodepleção até 12 meses após a infusão de RD06-05, e não devem doar sémen ou espermatozoides durante todo o período do ensaio.

Critérios de Inclusão para Doentes com Colite Ulcerosa (CU)

• Diagnóstico de colite ulcerosa confirmado por evidência clínica e endoscópica pelo menos 3 meses antes do rastreio, e verificado por relatório histopatológico. Se não houver relatório patológico disponível, podem ser realizadas biópsias adicionais durante o período de rastreio para obter espécimes, que serão enviados para um laboratório patológico local para confirmação diagnóstica.
• Colite ulcerosa ativa moderada a grave, definida como uma pontuação de Mayo entre 6 e 12 pontos com um subscore endoscópico ≥ 2 pontos (exame endoscópico realizado dentro de 14 dias antes do rastreio).
• Confirmado que a extensão das lesões de colite ulcerosa envolve acima da junção retossigmoide (aproximadamente ≥ 15 cm da margem anal).
• Doentes com colite extensa ou pancolite com duração da doença superior a 8 anos, ou colite do lado esquerdo com duração da doença superior a 12 anos, devem ter evidência escrita de terem realizado uma colonoscopia dentro de 12 meses antes da primeira visita de rastreio (pode ser realizada durante o período de rastreio ou dentro de 14 dias antes do rastreio).
• Sujeitos com história familiar de cancro colorretal, história pessoal de alto risco para cancro colorretal, idade > 50 anos, ou outros fatores de risco conhecidos devem ter completado o rastreio relacionado com cancro colorretal (incluindo, mas não limitado a, biópsia colonoscópica, imagiologia, biomarcadores, etc., que podem ser realizados durante o período de rastreio).
• Resposta inadequada previamente comprovada, perda de resposta, ou intolerância a pelo menos um dos seguintes fármacos:

Glucocorticoides:

Após pelo menos um ciclo de terapia de indução (equivalente a prednisona oral 30 mg diários durante 2 semanas ou administração intravenosa durante 1 semana), ainda existem sinais e sintomas de doença ativa persistente; OU Falha prévia de pelo menos duas tentativas de reduzir a dose de glucocorticoides para abaixo de prednisona oral 10 mg/dia ou dose equivalente; OU História prévia de intolerância a glucocorticoides (incluindo, mas não limitado a: síndrome de Cushing, osteopenia ou osteoporose, hiperglicemia, insónia, infeção, etc.).

Imunomoduladores:

Após tratamento prévio com azatioprina oral (≥ 1,5 mg/kg) ou 6-mercaptopurina (≥ 0,75 mg/kg) durante pelo menos 8 semanas, ainda existem sinais e sintomas de doença ativa persistente; OU História prévia de intolerância a pelo menos um imunomodulador (incluindo, mas não limitado a: náuseas, vómitos, dor abdominal, pancreatite, testes de função hepática anormais, linfopenia, mutação do gene TPMT, infeção, etc.).

• Doentes com resposta inadequada prévia, perda de eficácia, ou intolerância a pelo menos dois fármacos de classes de mecanismos diferentes entre terapia biológica (como anticorpos anti-TNF, anticorpos anti-IL, ou anticorpos anti-integrina) ou terapia com inibidores da Janus kinase (JAK) (como upadacitinib) para colite ulcerosa. Os fármacos acima mencionados devem ser aprovados nacionalmente para o tratamento da colite ulcerosa. Os investigadores devem ser capazes de fornecer registos relevantes de tratamento clínico suficiente com o fármaco. Os doentes devem cumprir qualquer um dos seguintes critérios:

Eficácia inadequada: Apesar da terapia de indução com a dose de indução aprovada conforme especificado no manual de instruções do fármaco, o doente ainda mostra sinais e sintomas de doença ativa persistente; OU Perda de eficácia: Com base no benefício prévio, ocorre recorrência de sinais e sintomas de doença ativa durante o tratamento com a dose de manutenção aprovada conforme especificado no manual de instruções do fármaco (mesmo que o fármaco seja descontinuado voluntariamente após obter benefício clínico, não é considerado como falha de terapia biológica ou intolerância ao tratamento da colite ulcerosa); OU Intolerância: História prévia de intolerância a agentes biológicos ou inibidores de JAK aprovados para colite ulcerosa, incluindo, mas não limitado a, infliximab, adalimumab, golimumab, ustekinumab, vedolizumab, upadacitinib, ou outros (incluindo, mas não limitado a, eventos relacionados com infusão, desmielinização, insuficiência cardíaca congestiva, ou qualquer evento adverso relacionado com fármaco que leve à redução da dose ou descontinuação).

• Os seguintes fármacos são permitidos para serem utilizados no estudo sob dose estável:

Tratamento oral com ácido 5-aminossalicílico (5-ASA): A dose prescrita tem sido utilizada de forma estável durante pelo menos 2 semanas antes da colonoscopia de rastreio; Tratamento oral com glucocorticoides (prednisona ≤ 20 mg/dia ou dose equivalente, ou comprimidos de budesonida de libertação prolongada 9 mg/dia): A dose prescrita tem sido utilizada de forma estável durante pelo menos 2 semanas antes da colonoscopia de rastreio.

• Ter a condição de descontinuar outros fármacos terapêuticos para CU (exceto os fármacos concomitantes permitidos acima mencionados) antes do pré-tratamento. Para fármacos específicos, consulte a "Secção 7.14 Tratamentos Concomitantes Proibidos" no protocolo e os regulamentos correspondentes do período de washout do fármaco.
• Disposto e capaz de completar as avaliações do estudo programadas, incluindo, mas não limitado a, exames endoscópicos.

Critérios de Inclusão para Doentes com Doença de Crohn (DC)

• O sujeito deve ser diagnosticado com doença de Crohn pelo menos 3 meses antes da inscrição, e o diagnóstico deve ser confirmado por critérios clínicos, endoscópicos e histopatológicos. Se não houver relatório patológico disponível, o investigador pode obter espécimes através de biópsias adicionais durante o período de rastreio e enviá-los para um laboratório patológico local para confirmação diagnóstica.
• O sujeito deve ser um doente com doença de Crohn ativa moderada a grave, definida como uma pontuação do Índice de Atividade da Doença de Crohn (CDAI) ≥ 220 pontos durante o período de rastreio, e cumprir qualquer uma das seguintes condições:

Nível elevado de proteína C-reativa (PCR) durante o período de rastreio (com base no limite superior do intervalo de referência do laboratório de cada centro de estudo); OU Colonoscopia dentro de 4 meses antes do rastreio mostra pelo menos 3 úlceras não anastomóticas (cada uma com diâmetro > 0,5 cm) ou pelo menos 10 úlceras aftosas (envolvendo um segmento intestinal contínuo ≥ 10 cm), consistente com as características da doença de Crohn; OU Enterografia por Tomografia Computorizada (CTE), Enterografia por Ressonância Magnética (MRE), Radiografia do Intestino Delgado com Contraste, ou Endoscopia por Cápsula dentro de 4 meses antes do rastreio mostra úlceras relacionadas com doença de Crohn (doentes com apenas úlceras aftosas, estenoses fixas, ou estenoses do intestino delgado com dilatação pré-estenótica não devem ser inscritos).

• Sujeitos com história familiar de cancro colorretal, história pessoal de alto risco para cancro colorretal, idade > 50 anos, ou outros fatores de alto risco conhecidos devem completar a monitorização mais recente de cancro colorretal (incluindo, mas não limitado a, colonoscopia e biópsia endoscópica, imagiologia, biomarcadores tumorais, etc.).
• O sujeito tem eficácia inadequada, perda de eficácia, ou má tolerância a pelo menos um dos seguintes fármacos:

Glucocorticoides:

Doença refratária a glucocorticoides: Refere-se a sujeitos que ainda têm sinais e/ou sintomas de doença de Crohn ativa após receber prednisona oral (ou fármaco equivalente) numa dose diária de ≥ 30 mg ou budesonida numa dose diária de ≥ 9 mg durante pelo menos 4 semanas; OU Doença dependente de glucocorticoides: Refere-se a (1) incapacidade de reduzir a dose para dose equivalente de prednisona < 10 mg/dia ou budesonida < 3 mg/dia dentro de 3 meses após iniciar o uso de glucocorticoides; ou (2) recorrência dentro de 3 meses após completar um curso de tratamento com glucocorticoides; OU Intolerância a glucocorticoides: Refere-se a reações adversas que levam à descontinuação do fármaco quando o sujeito utiliza glucocorticoides, incluindo, mas não limitado a, síndrome de Cushing, osteopenia/osteoporose, hiperglicemia, reações adversas neuropsiquiátricas, etc.

Imunomoduladores:

Sinais e/ou sintomas persistentes de doença ativa ainda existem após utilizar qualquer um dos seguintes fármacos durante pelo menos 3 meses:

1. Azatioprina oral (AZA) numa dose diária de ≥ 1,5 mg/kg, ou 6-mercaptopurina (6-MP) numa dose diária de ≥ 0,75 mg/kg, ou metotrexato (MTX) a 25 mg por semana (injeção intramuscular ou subcutânea); OU
2. AZA oral ou 6-MP dentro do intervalo terapêutico determinado pela deteção de metabolitos de tiopurina; OU

3. Uso combinado de tiopurina e alopurinol, e dentro do intervalo terapêutico determinado pela deteção de metabolitos de tiopurina; OU Intolerância a pelo menos um imunomodulador: Reações adversas que levam à descontinuação do fármaco quando utiliza qualquer imunomodulador, incluindo, mas não limitado a, náuseas/vómitos, dor abdominal, pancreatite, função hepática anormal, linfopenia.

   • Sujeito com falha de terapia biológica: Refere-se a sujeitos com eficácia inadequada, perda de eficácia, ou má tolerância a pelo menos dois agentes biológicos de mecanismos diferentes que foram aprovados para o tratamento da doença de Crohn (como anticorpos anti-TNF, anticorpos anti-IL, ou anticorpos anti-integrina). Os investigadores devem ser capazes de fornecer registos suficientes de história de medicação durante o período de indução e/ou manutenção. O sujeito deve cumprir um dos seguintes critérios:

Eficácia inadequada: Refere-se a sinais e/ou sintomas persistentes de doença ativa após terapia de indução com a dose de indução especificada no manual de instruções do produto; OU Perda de eficácia: Refere-se à recorrência de sinais e/ou sintomas de doença ativa após obter melhoria clínica durante o tratamento com a dose de manutenção aprovada; OU Má tolerância: Refere-se a reações adversas que levam à redução da dose ou descontinuação quando o sujeito utiliza agentes biológicos nacionais ou aprovados (incluindo, mas não limitado a, eventos relacionados com infusão, desmielinização, insuficiência cardíaca congestiva, etc.).

• É permitido aos sujeitos utilizar concomitantemente os seguintes fármacos numa dose estável durante o estudo:

Tratamento oral com ácido 5-aminossalicílico (5-ASA): A dose tem sido estável durante pelo menos 2 semanas antes da colonoscopia de rastreio; Tratamento oral com glucocorticoides (prednisona ≤ 20 mg/dia ou dose equivalente, ou budesonida ≤ 9 mg/dia): A dose tem sido estável durante pelo menos 2 semanas antes da colonoscopia de rastreio; Antibióticos especificamente utilizados para o tratamento da doença de Crohn: Se utilizados continuamente, a dose tem sido estável durante pelo menos 2 semanas antes da colonoscopia de rastreio; Probióticos: Como Saccharomyces boulardii, etc., com uma dose estável durante pelo menos 2 semanas antes da colonoscopia de rastreio; Antidiarreicos: Como loperamida, difenoxilato composto com atropina, etc., utilizados para controlar diarreia crónica.

• Ter a condição de descontinuar outros fármacos terapêuticos para DC (exceto os fármacos concomitantes permitidos acima mencionados) antes do pré-tratamento. Para fármacos específicos, consulte a "Secção 7.14 Tratamentos Concomitantes Proibidos" no protocolo e os regulamentos correspondentes do período de washout do fármaco.
• Disposto e capaz de completar as avaliações do estudo planeadas, incluindo exames endoscópicos e registos diários de diário.

Critérios de Exclusão:

• Presença de outras doenças autoimunes coexistentes que possam interferir significativamente com a atribuição da atividade da doença do estudo ou representar riscos de segurança adicionais. No entanto, se a condição do sujeito tem sido clinicamente estável durante ≥ 3 meses e não se espera que interfira com as avaliações do estudo, a inscrição pode ser permitida após confirmação pelo investigador e pelo monitor médico do patrocinador (ou seu designado).

Sujeitos com as seguintes doenças cardíacas serão excluídos:

História de insuficiência cardíaca classificada como Classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA).

História de enfarte do miocárdio, angioplastia cardiovascular ou colocação de stent, angina instável, ou outras doenças cardíacas graves dentro de 12 meses antes da inscrição.

História de doenças graves do sistema nervoso central (SNC) que possam afetar a capacidade do sujeito de cumprir o protocolo do estudo ou interferir com a precisão das avaliações do estudo, como traumatismo craniano, perturbação da consciência, epilepsia, isquemia cerebral, ou hemorragia cerebral.

História de tumores malignos além de cancro de pele não melanoma curado ou carcinoma in situ (por exemplo, carcinoma in situ do colo do útero, bexiga, ou mama), a menos que o sujeito tenha estado livre de doença durante pelo menos 3 anos.

Imunodeficiência primária. Presença de infeção não controlada; infeções urinárias simples e infeções do trato respiratório superior são permitidas conforme julgado pelo investigador e pelo monitor médico do patrocinador (ou seu designado).

História conhecida de infeção com vírus da imunodeficiência humana (VIH), vírus da hepatite C, ou sífilis.

Infeção ativa ou latente pelo vírus da hepatite B. Resultados positivos para DNA ou anticorpos IgM do vírus de Epstein-Barr (EBV) ou citomegalovírus (CMV) no rastreio.

História de tuberculose recorrente ou presença conhecida de tuberculose recorrente. Sujeitos com história de terapia prévia com células T com recetor de antigénio quimérico (CAR-T) ou qualquer outra terapia com células imunes geneticamente modificadas serão excluídos.

Administração de vacinas vivas atenuadas dentro de 4 semanas antes da inscrição. História de alergia a qualquer componente do produto de terapia celular. História de hipersensibilidade ao tacrolimus, ou ocorrência prévia de toxicidade relacionada com tacrolimus ≥ Grau 3 (incluindo, mas não limitado a, toxicidade neurológica, gastrointestinal, hepática, renal, ou hematológica), especialmente sujeitos que necessitam de hospitalização, serão excluídos. Outros casos podem ser considerados elegíveis após confirmação pelo investigador e pelo monitor médico do patrocinador (ou seu designado).

Participação em outro ensaio clínico dentro de 30 dias antes do rastreio. Sujeitos grávidas ou a amamentar, bem como sujeitos com potencial de engravidar que não podem utilizar medidas contracetivas eficazes.

Doenças concomitantes que requerem tratamento sistémico com doses terapêuticas de glucocorticoides (exceto tratamento com glucocorticoides para insuficiência adrenal).

Resultados positivos para toxina de Clostridioides difficile (C. difficile) ou outros patógenos intestinais detetados dentro de 30 dias antes do rastreio por colonoscopia ou no rastreio. Para sujeitos diagnosticados com colite associada a citomegalovírus, deve ser completado tratamento adequado e os sintomas devem estar totalmente resolvidos durante pelo menos 3 meses antes da endoscopia de rastreio.

Doentes com história de linfoma, leucemia, ou qualquer tumor maligno dentro dos últimos 10 anos não têm permissão para se inscrever.

As seguintes condições não excluem a inscrição:

Carcinoma basocelular ou carcinoma de células escamosas da pele que tenha sido adequadamente tratado sem evidência de metástase dentro de 1 ano; Carcinoma in situ do colo do útero que tenha sido adequadamente tratado sem evidência de recorrência dentro de 3 anos antes da linha de base.

Doentes com doenças neuropsiquiátricas significativas e não controladas, doentes julgados pelo investigador como em risco de suicídio, ou doentes com história de dependência de álcool e/ou abuso de substâncias atualmente ou dentro do último ano não têm permissão para se inscrever.

Presença de doenças instáveis ou não controladas, incluindo, mas não limitado a, doenças cerebrocardiovasculares, respiratórias, gastrointestinais (excluindo colite ulcerosa), hepáticas, renais, endócrinas, hematológicas, ou neurológicas, que possam afetar a segurança do doente durante o estudo ou interferir com a avaliação da eficácia.

Doentes com alergia conhecida a qualquer componente do fármaco em investigação não têm permissão para se inscrever.

Quaisquer outras condições consideradas inadequadas para participação no estudo pelo investigador.