Universell CAR-T-cellinjektion som riktar sig mot CD19/BCMA hos patienter med inflammatorisk tarmsjukdom

Inklusionskriterier:

• Deltagaren deltar frivilligt i denna studie och undertecknar informerat samtycke.
• Ålder ≥ 18 år och ≤ 70 år, oavsett kön.

• Organfunktion och laboratorietester:

  1. Leverfunktion: Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) ≤ 2 × övre normalgräns (ULN); Total bilirubin (TBIL) ≤ 2 × ULN (förutom vid Gilberts syndrom).
  2. Njurfunktion: Kreatinin ≤ 1,5 × ULN eller kreatininclearance ≥ 40 ml/min.
  3. Komplett blodstatus: Neutrofilt antal ≥ 1 × 10⁹/L; Hemoglobin ≥ 60 g/L; Trombocytantal ≥ 20 × 10⁹/L; Lymfocytantal > 0,3 × 10⁹/L.
  4. Koagulationsfunktion: International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN, eller protrombintid (PT) ≤ 1,5 × ULN.
  5. Syre mättnad (SpO₂) ≥ 92% i rumsluft vid vila.
  6. Ekokardiografi visar vänsterkammarutstötningsfraktion (LVEF) ≥ 50%.
• Kvinnliga deltagare med barnafödande potential måste ha ett negativt resultat på serum- eller urin graviditetstest vid screening.
• Kvinnliga deltagare med barnafödande potential måste samtycka till att använda mycket effektiva preventivmedel från minst 28 dagar före start av lymfodepletion till 12 månader efter RD06-05-infusion. Manliga deltagare med barnafödande potential måste samtycka till att använda effektiva barriärpreventivmedel från start av lymfodepletion till 12 månader efter RD06-05-infusion, och får inte donera sperma under hela studien.

Inklusionskriterier för patienter med ulcerös kolit (UC)

• Diagnos av ulcerös kolit bekräftad av kliniska och endoskopiska belägg minst 3 månader före screening, och verifierad av histopatologisk rapport. Om ingen patologisk rapport finns tillgänglig kan ytterligare biopsier utföras under screeningsperioden för att få prover, som skickas till ett lokalt patologiskt laboratorium för diagnostisk bekräftelse.
• Måttlig till svår aktiv ulcerös kolit, definierad som ett Mayoscore mellan 6 och 12 poäng med ett endoskopiskt delpoäng ≥ 2 poäng (endoskopi utförd inom 14 dagar före screening).
• Bekräftad att omfattningen av ulcerös kolit-läsioner involverar ovanför rektosigmoidalförbindelsen (ungefär ≥ 15 cm från analöppningen).
• Patienter med omfattande kolit eller pankolit med en sjukdomsduration på mer än 8 år, eller vänstersidig kolit med en sjukdomsduration på mer än 12 år, måste ha skriftliga belägg på att ha genomgått en koloskopi inom 12 månader före det första screeningsbesöket (kan utföras under screeningsperioden eller inom 14 dagar före screening).
• Deltagare med familjehistoria av kolorektal cancer, personlig historia av hög risk för kolorektal cancer, ålder > 50 år, eller andra kända riskfaktorer måste ha genomfört kolorektal cancer-relaterad screening (inkluderar men inte begränsat till koloskopisk biopsi, bilddiagnostik, biomarkörer etc., som kan utföras under screeningsperioden).
• Tidigare bevisad otillräcklig respons, förlust av respons, eller intolerans till minst ett av följande läkemedel:

Glukokortikoider:

Efter minst en cykel av induktionsbehandling (motsvarande oral prednisolon 30 mg dagligen i 2 veckor eller intravenös administration i 1 vecka), finns fortfarande tecken och symptom på kvarvarande aktiv sjukdom; ELLER Tidigare misslyckande med minst två försök att minska glukokortikoiddos till under oral prednisolon 10 mg/dag eller ekvivalent dos; ELLER Tidigare historia av glukokortikoidintolerans (inkluderar men inte begränsat till: Cushings syndrom, osteopeni eller osteoporos, hyperglykemi, sömnlöshet, infektion etc.).

Immunmodulerande läkemedel:

Efter tidigare behandling med oral azatioprin (≥ 1,5 mg/kg) eller 6-märkaptopurin (≥ 0,75 mg/kg) i minst 8 veckor, finns fortfarande tecken och symptom på kvarvarande aktiv sjukdom; ELLER Tidigare historia av intolerans till minst ett immunmodulerande läkemedel (inkluderar men inte begränsat till: illamående, kräkningar, buksmärtor, pankreatit, onormala leverfunktionstester, lymfopeni, TPMT-genmutation, infektion etc.).

• Patienter med tidigare otillräcklig respons, förlust av effekt, eller intolerans till minst två läkemedel av olika mekanismklasser bland biologisk terapi (såsom anti-TNF- antikroppar, anti-IL-antikroppar, eller anti-integrinantikroppar) eller Januskinas (JAK)-hämmareterapi (såsom upadacitinib) för ulcerös kolit. Ovanstående läkemedel måste vara inhemskt godkända för behandling av ulcerös kolit. Undersökare måste kunna tillhandahålla relevanta journaler över tillräcklig klinisk behandling med läkemedlet. Patienter måste uppfylla något av följande kriterier:

Otillräcklig effekt: Trots induktionsbehandling med den godkända induktionsdosen som specificerats i läkemedlets produktresumé, visar patienten fortfarande tecken och symptom på kvarvarande aktiv sjukdom; ELLER Förlust av effekt: På grundval av tidigare fördel, återkommer tecken och symptom på aktiv sjukdom under behandling med den godkända underhållsdosen som specificerats i läkemedlets produktresumé (även om läkemedlet avbryts frivilligt efter erhållen klinisk fördel, anses det inte som biologisk terapi misslyckande eller intolerans för ulcerös kolitbehandling); ELLER Intolerans: Tidigare historia av intolerans till biologiska läkemedel eller JAK-hämmare godkända för ulcerös kolit, inkluderar men inte begränsat till infliximab, adalimumab, golimumab, ustekinumab, vedolizumab, upadacitinib, eller andra (inkluderar men inte begränsat till infusion-relaterade händelser, demyelinisering, kongestiv hjärtsvikt, eller någon läkemedelsrelaterad biverkning som leder till dosminskning eller avbrott).

• Följande läkemedel är tillåtna att användas i studien under stabil dosering:

Oral 5-aminosalicylsyra (5-ASA) behandling: Den föreskrivna doseringen har använts stabilt i minst 2 veckor före screeningskoloskopin; Oral glukokortikoidbehandling (prednisolon ≤ 20 mg/dag eller ekvivalent dos, eller förlängs frisättande budesonidtabletter 9 mg/dag): Den föreskrivna doseringen har använts stabilt i minst 2 veckor före screeningskoloskopin.

• Har möjlighet att avbryta andra terapeutiska läkemedel för UC (förutom ovan nämnda tillåtna samtidiga läkemedel) före förbehandling. För specifika läkemedel, se "Avsnitt 7.14 Förbjudna samtidiga behandlingar" i protokollet och motsvarande läkemedelsutspolningsperiodsregler.
• Villig och kapabel att slutföra planerade studiebedömningar, inkluderar men inte begränsat till endoskopiska undersökningar.

Inklusionskriterier för patienter med Crohns sjukdom (CD)

• Deltagaren måste ha diagnosen Crohns sjukdom minst 3 månader före inkludering, och diagnosen måste bekräftas av kliniska, endoskopiska och histopatologiska kriterier. Om ingen patologisk rapport finns tillgänglig kan undersökaren få prover genom ytterligare biopsier under screeningsperioden och skicka dem till ett lokalt patologiskt laboratorium för diagnostisk bekräftelse.
• Deltagaren måste vara en patient med måttlig till svår aktiv Crohns sjukdom, definierad som ett Crohns Disease Activity Index (CDAI) poäng ≥ 220 under screeningsperioden, och uppfylla något av följande villkor:

Förhöjt C-reaktivt protein (CRP) nivå under screeningsperioden (baserat på övre referensgränsen för varje studiecentrums laboratorium); ELLER Koloskopi inom 4 månader före screening visar minst 3 icke-anastomotiska sår (varje med diameter > 0,5 cm) eller minst 10 aftösa sår (involverar ett kontinuerligt tarmsegment ≥ 10 cm), överensstämmande med egenskaperna hos Crohns sjukdom; ELLER Computertomografi enterografi (CTE), magnetresonans enterografi (MRE), kontrastförstärkt tunntarmsröntgen, eller kapselendoskopi inom 4 månader före screening visar Crohns sjukdom-relaterade sår (patienter med endast aftösa sår, fixerade strikturer, eller tunntarmsstrikturer med prestenotisk dilatation bör inte inkluderas).

• Deltagare med familjehistoria av kolorektal cancer, personlig historia av hög risk för kolorektal cancer, ålder > 50 år, eller andra kända höga riskfaktorer måste genomfört senaste kolorektal cancerövervakning (inkluderar men inte begränsat till koloskopi och endoskopisk biopsi, bilddiagnostik, tumörmarkörer etc.).
• Deltagaren har otillräcklig effekt, förlust av effekt, eller dålig tolerans till minst ett av följande läkemedel:

Glukokortikoider:

Glukokortikoidrefraktär sjukdom: Avser deltagare som fortfarande har tecken och/eller symptom på aktiv Crohns sjukdom efter att ha fått oral prednisolon (eller ekvivalent läkemedel) i en daglig dos av ≥ 30 mg eller budesonid i en daglig dos av ≥ 9 mg i minst 4 veckor; ELLER Glukokortikoidberoende sjukdom: Avser (1) oförmåga att minska dosen till prednisolonekvivalent dos < 10 mg/dag eller budesonid < 3 mg/dag inom 3 månader efter start av glukokortikoidanvändning; eller (2) återfall inom 3 månader efter slutförd glukokortikoidbehandlingscykel; ELLER Glukokortikoidintolerans: Avser biverkningar som leder till läkemedelsavbrott när deltagaren använder glukokortikoider, inkluderar men inte begränsat till Cushings syndrom, osteopeni/osteoporos, hyperglykemi, neuropsykiatriska biverkningar etc.

Immunmodulerande läkemedel:

Kvarvarande tecken och/eller symptom på aktiv sjukdom finns fortfarande efter användning av något av följande läkemedel i minst 3 månader:

1. Oral azatioprin (AZA) i en daglig dos av ≥ 1,5 mg/kg, eller 6-märkaptopurin (6-MP) i en daglig dos av ≥ 0,75 mg/kg, eller metotrexat (MTX) 25 mg per vecka (intramuskulär injektion eller subkutan injektion); ELLER
2. Oral AZA eller 6-MP inom det terapeutiska området bestämt av tiopurinmetabolittest; ELLER

3. Kombinerad användning av tiopurin och allopurinol, och inom det terapeutiska området bestämt av tiopurinmetabolittest; ELLER Intolerans till minst ett immunmodulerande läkemedel: Biverkningar som leder till läkemedelsavbrott vid användning av något immunmodulerande läkemedel, inkluderar men inte begränsat till illamående/kräkningar, buksmärtor, pankreatit, onormal leverfunktion, lymfopeni.

   • Deltagare med biologisk terapimisslyckande: Avser deltagare med otillräcklig effekt, förlust av effekt, eller dålig tolerans till minst två biologiska läkemedel av olika mekanismer som har godkänts för behandling av Crohns sjukdom (såsom anti-TNF-antikroppar, anti-IL-antikroppar, eller anti-integrinantikroppar). Undersökare måste kunna tillhandahålla tillräckliga läkemedelshistorikjournaler under induktionsperioden och/eller underhållsperioden. Deltagaren måste uppfylla ett av följande kriterier:

Otillräcklig effekt: Avser kvarvarande tecken och/eller symptom på aktiv sjukdom efter induktionsbehandling med induktionsdosen specificerad i produktresumén; ELLER Förlust av effekt: Avser återkomst av tecken och/eller symptom på aktiv sjukdom efter erhållen klinisk förbättring under behandling med den godkända underhållsdosen; ELLER Dålig tolerans: Avser biverkningar som leder till dosminskning eller avbrott när deltagaren använder inhemskt eller godkända biologiska läkemedel (inkluderar men inte begränsat till infusion-relaterade händelser, demyelinisering, kongestiv hjärtsvikt etc.).

• Deltagare får använda följande läkemedel samtidigt i stabil dos under studien:

Oral 5-aminosalicylsyra (5-ASA) behandling: Doseringen har varit stabil i minst 2 veckor före screeningskoloskopin; Oral glukokortikoidbehandling (prednisolon ≤ 20 mg/dag eller ekvivalent dos, eller budesonid ≤ 9 mg/dag): Doseringen har varit stabil i minst 2 veckor före screeningskoloskopin; Antibiotika specifikt använda för behandling av Crohns sjukdom: Om använda kontinuerligt, har doseringen varit stabil i minst 2 veckor före screeningskoloskopin; Probiotika: Såsom Saccharomyces boulardii etc., med stabil dos i minst 2 veckor före screeningskoloskopin; Antidiarrémedel: Såsom loperamid, kombinerad difenoxylat med atropin etc., använda för att kontrollera kronisk diarré.

• Har möjlighet att avbryta andra terapeutiska läkemedel för CD (förutom ovan nämnda tillåtna samtidiga läkemedel) före förbehandling. För specifika läkemedel, se "Avsnitt 7.14 Förbjudna samtidiga behandlingar" i protokollet och motsvarande läkemedelsutspolningsperiodsregler.
• Villig och kapabel att slutföra planerade studiebedömningar, inkluderar endoskopiska undersökningar och dagliga dagboksanteckningar.

Exklusionskriterier:

• Närvaro av andra samförekommande autoimmuna sjukdomar som kan avsevärt störa tilldelningen av studiens sjukdomsaktivitet eller innebära ytterligare säkerhetsrisker. Men om deltagarens tillstånd har varit kliniskt stabilt i ≥ 3 månader och inte förväntas störa studiebedömningar, kan inkludering tillåtas efter bekräftelse av undersökaren och sponsorernas medicinska övervakare (eller deras utsedda).

Deltagare med följande hjärtsjukdomar kommer att uteslutas:

Historia av hjärtsvikt klassificerad som New York Heart Association (NYHA) klass III eller IV.

Historia av hjärtinfarkt, kardiovaskulär angioplasti eller stentning, instabil angina, eller andra svåra hjärtsjukdomar inom 12 månader före inkludering.

Historia av svåra centrala nervsystem (CNS) sjukdomar som kan påverka deltagarens förmåga att följa studieprotokollet eller störa noggrannheten av studiebedömningar, såsom traumatisk hjärnskada, medvetandestörning, epilepsi, cerebral ischemi, eller cerebral blödning.

Historia av maligna tumörer förutom botad icke-melanom hudcancer eller carcinoma in situ (t.ex., carcinoma in situ av livmoderhals, urinblåsa, eller bröst), såvida inte deltagaren har varit sjukdomsfri i minst 3 år.

Primär immunbrist. Närvaro av okontrollerad infektion; enkla urinvägsinfektioner och övre luftvägsinfektioner tillåts enligt bedömning av undersökaren och sponsorernas medicinska övervakare (eller deras utsedda).

Känd historia av infektion med humant immunbristvirus (HIV), hepatit C-virus, eller syfilis.

Aktiv eller latent hepatit B-virusinfektion. Positiva resultat för Epstein-Barr-virus (EBV) eller cytomegalovirus (CMV) DNA eller IgM-antikroppar vid screening.

Historia av återkommande tuberkulos eller känd närvaro av återkommande tuberkulos. Deltagare med historia av tidigare chimärisk antigenreceptor T-cell (CAR-T) terapi eller någon annan genetiskt modifierad immuncellsterapi kommer att uteslutas.

Administrering av levande försvagade vacciner inom 4 veckor före inkludering. Historia av allergi mot någon komponent i cellterapiprodukten. Historia av överkänslighet mot tacrolimus, eller tidigare förekomst av ≥ grad 3 tacrolimus-relaterad toxicitet (inkluderar men inte begränsat till neurologisk, gastrointestinal, hepatisk, renal, eller hematologisk toxicitet), speciellt deltagare som kräver sjukhusvård, kommer att uteslutas. Andra fall kan anses vara kvalificerade efter bekräftelse av undersökaren och sponsorernas medicinska övervakare (eller deras utsedda).

Deltagande i en annan klinisk studie inom 30 dagar före screening. Gravida eller ammande deltagare, samt deltagare med barnafödande potential som inte kan använda effektiva preventivmedel.

Samförekommande sjukdomar som kräver systemisk behandling med terapeutiska doser av glukokortikoider (förutom glukokortikoidbehandling för binyrelinsufficiens).

Positiva resultat för Clostridioides difficile (C. difficile) toxin eller andra tarmpatogener detekterade inom 30 dagar före koloskopiscreening eller vid screening. För deltagare diagnostiserade med cytomegalovirus-associerad kolit måste adekvat behandling ha slutförts och symptom måste vara helt upplösta i minst 3 månader före screeningsendoskopin.

Patienter med historia av lymfom, leukemi, eller någon malign tumör under de senaste 10 åren får inte inkluderas.

Följande tillstånd utesluter inte inkludering:

Basalcellscancer eller skivepitelcancer i huden som har adekvat behandlats utan bevis på metastas inom 1 år; Carcinoma in situ av livmoderhals som har adekvat behandlats utan bevis på återfall inom 3 år före baslinjen.

Patienter med betydande, okontrollerade neuropsykiatriska sjukdomar, patienter bedömda av undersökaren vara i risk för självmord, eller patienter med historia av alkoholberoende och/eller substansmissbruk nu eller inom det senaste året får inte inkluderas.

Närvaro av instabila eller okontrollerade sjukdomar, inkluderar men inte begränsat till cerebrokardiovaskulära, respiratoriska, gastrointestinala (exkluderar ulcerös kolit), hepatiska, renala, endokrina, hematologiska, eller neurologiska sjukdomar, som kan påverka patientsäkerheten under studien eller störa effektbedömningen.

Patienter med känd allergi mot någon komponent i undersökningsläkemedlet får inte inkluderas.

Några andra tillstånd bedömda olämpliga för deltagande i studien av undersökaren.