Univerzális CAR-T sejtek injekciója CD19/BCMA célponttal gyulladásos bélbetegségben szenvedő betegeknél

Beavatkozási kritériumok:

• A résztvevő önkéntesen vesz részt a vizsgálatban, és aláírja a tájékoztatott beleegyező nyilatkozatot.
• 18 és 70 év közötti korú, nemtől függetlenül.

• Szervfunkció és laboratóriumi vizsgálatok:

  1. Májfunkció: Alanin-aminotranszferáz (ALT) és aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤ 2 × normál felső határérték (ULN); teljes bilirubin (TBIL) ≤ 2 × ULN (kivéve Gilbert-szindróma esetén).
  2. Vesefunkció: Kreatinin ≤ 1,5 × ULN vagy kreatinin clearance ≥ 40 ml/perc.
  3. Teljes vérkép: Neutrofil szám ≥ 1 × 10⁹/L; hemoglobin ≥ 60 g/L; trombocita szám ≥ 20 × 10⁹/L; limfocita szám > 0,3 × 10⁹/L.
  4. Véralvadási funkció: Nemzetközi normalizált arány (INR) ≤ 1,5 × ULN, vagy protrombin idő (PT) ≤ 1,5 × ULN.
  5. Oxigén telítettség (SpO₂) ≥ 92% szobalevegőben nyugalomban.
  6. Echocardiográfiás vizsgálat szerint bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) ≥ 50%.
• A gyermekvállalásra képes női résztvevőknek negatívnak kell lennie a szérum vagy vizelet terhességi tesztjének a szűrés során.
• A gyermekvállalásra képes női résztvevőknek egyet kell érteniük a hatékony fogamzásgátlási módszerek használatával a limfodepleció kezdete előtt legalább 28 nappal egészen az RD06-05 infúzió utáni 12 hónapig. A gyermekvállalásra képes férfi résztvevőknek egyet kell érteniük a hatékony gátló fogamzásgátlási módszerek használatával a limfodepleció kezdete után egészen az RD06-05 infúzió utáni 12 hónapig, és nem adhatnak spermát vagy ondót a vizsgálat teljes időtartama alatt.

Beavatkozási kritériumok colitis ulcerosás (UC) betegek számára

• A colitis ulcerosa diagnózisa klinikai és endoszkópos bizonyítékokkal megerősítve legalább 3 hónappal a szűrés előtt, és hisztopatológiai jelentéssel igazolva. Ha nincs patológiai jelentés, további biopsziák végezhetők a szűrési időszak alatt mintavétel céljából, amelyeket helyi patológiai laboratóriumba küldenek diagnosztikai megerősítés céljából.
• Mérsékelt vagy súlyos aktív colitis ulcerosa, amelyet Mayo-pontszám 6 és 12 pont között határoz meg, endoszkópos alpontszámmal ≥ 2 ponttal (endoszkópos vizsgálat a szűrés előtt 14 napon belül elvégezve).
• Megerősítve, hogy a colitis ulcerosa elváltozások kiterjedése a rectosigmoidalis átmenet feletti területet érinti (kb. ≥ 15 cm az anustól).
• Azoknak a betegeknek, akiknél kiterjedt colitis vagy pancolitis van, és a betegség időtartama több mint 8 év, vagy bal oldali colitis, és a betegség időtartama több mint 12 év, írásos bizonyítékkal kell rendelkezniük arról, hogy colposzkópiát végeztek az első szűrési látogatás előtt 12 hónapon belül (a szűrési időszak alatt vagy a szűrés előtt 14 napon belül elvégezhető).
• A vastagbélrák családi előfordulásával, személyes magas vastagbélrák kockázatával, >50 éves korral vagy más ismert kockázati tényezőkkel rendelkező résztvevőknek teljesíteniük kell a vastagbélrákkal kapcsolatos szűrést (beleértve, de nem kizárólagosan colposzkópos biopsziát, képalkotást, biomarkereket stb., amelyek a szűrési időszak alatt elvégezhetők).
• Korábban igazolt elégtelen válasz, válasz elvesztése vagy intolerancia legalább az alábbi gyógyszerek egyikére:

Glukokortikoidok:

Legalább egy indukciós kezelési ciklus után (megfelelő napi 30 mg predniszon orális adagolás 2 hétig vagy intravénás adagolás 1 hétig) továbbra is fennállnak a perzisztens aktív betegség jelei és tünetei; VAGY Korábbi sikertelenség legalább két kísérletben a glukokortikoid adag csökkentésére oralis predniszon 10 mg/nap alá vagy egyenértékű dózis alá; VAGY Korábbi glukokortikoid intolerancia (beleértve, de nem kizárólagosan: Cushing-szindróma, csontritkulás vagy osteoporosis, hiperglikémia, álmatlanság, fertőzés stb.).

Immunmodulátorok:

Korábbi kezelés után oralis azatioprinnal (≥1,5 mg/kg) vagy 6-merkaptopurinnal (≥0,75 mg/kg) legalább 8 hétig továbbra is fennállnak a perzisztens aktív betegség jelei és tünetei; VAGY Korábbi intolerancia legalább egy immunmodulátorra (beleértve, de nem kizárólagosan: hányinger, hányás, hasi fájdalom, hasnyálmirigy-gyulladás, abnormális májfunkció tesztek, limfocitopenia, TPMT génmutáció, fertőzés stb.).

• Betegek, akiknél korábban elégtelen válasz, hatásvesztés vagy intolerancia volt legalább két, különböző mechanizmusú gyógyszerre a biológiai terápia (például anti-TNF antitestek, anti-IL antitestek vagy anti-integrin antitestek) vagy Janus-kináz (JAK) gátló terápia (például upadacitinib) körében colitis ulcerosa kezelésére. Az említett gyógyszereknek hazai engedélyezettnek kell lennie colitis ulcerosa kezelésére. A kutatóknak képesnek kell lennie a gyógyszerrel kapcsolatos megfelelő, elegendő klinikai kezelési nyilvántartások biztosítására. A betegeknek meg kell felelniük az alábbi kritériumok bármelyikének:

Elégtelen hatékonyság: A gyógyszerleírásban meghatározott, jóváhagyott indukciós dózissal történő indukciós terápia ellenére a beteg továbbra is perzisztens aktív betegség jeleit és tünetei mutatja; VAGY Hatásvesztés: Korábbi haszon alapján az aktív betegség jeleinek és tüneteinek visszatérése történik a gyógyszerleírásban meghatározott, jóváhagyott karbantartó dózis kezelése során (még ha a gyógyszert önkéntesen abbahagyják is klinikai haszon elérése után, nem tekinthető biológiai terápia kudarcának vagy intoleranciának colitis ulcerosa kezelésére); VAGY Intolerancia: Korábbi intolerancia colitis ulcerosára jóváhagyott biológiai agensekkel vagy JAK gátlókkal szemben, beleértve, de nem kizárólagosan infliximab, adalimumab, golimumab, ustekinumab, vedolizumab, upadacitinib vagy mások (beleértve, de nem kizárólagosan infúzióhoz kapcsolódó események, demyelinizáció, congestív szívbetegség vagy bármilyen gyógyszerrel kapcsolatos mellékhatás, amely dóziscsökkentést vagy abbahagyást eredményez).

• A következő gyógyszerek használata megengedett a vizsgálatban stabil dózisban:

Oralis 5-aminoszalicilsav (5-ASA) kezelés: Az előírt dózist stabilan használták legalább 2 héttel a szűrési colposzkópia előtt; Oralis glukokortikoid kezelés (predniszon ≤20 mg/nap vagy egyenértékű dózis, vagy hosszú hatású budesonid tabletta 9 mg/nap): Az előírt dózist stabilan használták legalább 2 héttel a szűrési colposzkópia előtt.

• Lehetőség más UC kezelő gyógyszerek (a fent megengedett egyidejű gyógyszerek kivételével) abbahagyására a prekezelés előtt. Konkrét gyógyszerek esetében lásd a protokoll "7.14. szakasz: Tiltott egyidejű kezelések" részét és a megfelelő gyógyszerkiürülési időszak szabályozásait.
• Hajlandó és képes a tervezett vizsgálati értékelések teljesítésére, beleértve, de nem kizárólagosan az endoszkópos vizsgálatokat.

Beavatkozási kritériumok Crohn-betegség (CD) betegek számára

• A résztvevőnek Crohn-betegség diagnózissal kell rendelkeznie legalább 3 hónappal a bevonás előtt, és a diagnózist klinikai, endoszkópos és hisztopatológiai kritériumokkal kell megerősíteni. Ha nincs patológiai jelentés, a kutató további biopsziákat végezhet a szűrési időszak alatt mintavétel céljából, és elküldheti azokat helyi patológiai laboratóriumba diagnosztikai megerősítés céljából.
• A résztvevőnek mérsékelt vagy súlyos aktív Crohn-betegségű betegnek kell lennie, amelyet Crohn-betegség aktivitási index (CDAI) pontszám ≥220 pont határoz meg a szűrési időszak alatt, és meg kell felelnie az alábbi feltételek bármelyikének:

Emelkedett C-reaktív fehérje (CRP) szint a szűrési időszak alatt (az egyes vizsgálati központok laboratóriumának referencia tartományának felső határa alapján); VAGY Colposzkópia a szűrés előtt 4 hónapon belül legalább 3 nem anastomotikus fekélyt mutat (mindegyik átmérője >0,5 cm) vagy legalább 10 aphthosus fekélyt (amelyek legalább 10 cm hosszú folyamatos bél szegmenst érintenek), összhangban a Crohn-betegség jellemzőivel; VAGY Computed Tomography Enterography (CTE), Magnetic Resonance Enterography (MRE), kontrasztanyaggal készült vékonybél radiográfia vagy kapszula endoszkópia a szűrés előtt 4 hónapon belül Crohn-betegséghez kapcsolódó fekélyeket mutat (csak aphthosus fekélyekkel, fix szűkületekkel vagy vékonybél szűkületekkel prestenotikus dilatációval rendelkező betegeket nem szabad bevonni).

• A vastagbélrák családi előfordulásával, személyes magas vastagbélrák kockázatával, >50 éves korral vagy más ismert magas kockázati tényezőkkel rendelkező résztvevőknek teljesíteniük kell a legfrissebb vastagbélrák monitorozást (beleértve, de nem kizárólagosan colposzkópiát és endoszkópos biopsziát, képalkotást, tumor biomarkereket stb.).
• A résztvevőnek elégtelen hatékonysága, hatásvesztése vagy rossz toleranciája van legalább az alábbi gyógyszerek egyikére:

Glukokortikoidok:

Glukokortikoid-rezisztens betegség: Olyan résztvevőkre vonatkozik, akik továbbra is aktív Crohn-betegség jeleit és/vagy tüneteit mutatják oralis predniszon (vagy egyenértékű gyógyszer) napi ≥30 mg dózisban vagy budesonid napi ≥9 mg dózisban legalább 4 hétig történő kezelés után; VAGY Glukokortikoid-függő betegség: Olyanra vonatkozik, aki (1) nem tudja csökkenteni az adagot predniszon egyenértékű dózis <10 mg/napra vagy budesonid <3 mg/napra a glukokortikoid használatának kezdete után 3 hónapon belül; vagy (2) visszaesés a glukokortikoid kezelési ciklus befejezése után 3 hónapon belül; VAGY Glukokortikoid intolerancia: Olyan mellékhatásokra vonatkozik, amelyek gyógyszer abbahagyáshoz vezetnek, amikor a résztvevő glukokortikoidokat használ, beleértve, de nem kizárólagosan Cushing-szindrómát, csontritkulást/osteoporosist, hiperglikémiát, neuropszichiátriai mellékhatásokat stb.

Immunmodulátorok:

Továbbra is fennállnak az aktív betegség perzisztens jelei és/vagy tünetei az alábbi gyógyszerek bármelyikének legalább 3 hónapos használata után:

1. Oralis azatioprin (AZA) napi ≥1,5 mg/kg dózisban, vagy 6-merkaptopurin (6-MP) napi ≥0,75 mg/kg dózisban, vagy metotrexát (MTX) heti 25 mg dózisban (intramuszkuláris vagy szubkután injekció); VAGY
2. Oralis AZA vagy 6-MP a tiopurin metabolit detektálás által meghatározott terápiás tartományon belül; VAGY

3. Tiopurin és allopurinol kombinált használata, és a tiopurin metabolit detektálás által meghatározott terápiás tartományon belül; VAGY Intolerancia legalább egy immunmodulátorra: Mellékhatások, amelyek gyógyszer abbahagyáshoz vezetnek bármely immunmodulátor használata során, beleértve, de nem kizárólagosan hányinger/hányást, hasi fájdalmat, hasnyálmirigy-gyulladást, abnormális májfunkciót, limfocitopeniát.

   • Biológiai terápia kudarcával rendelkező résztvevő: Olyan résztvevőkre vonatkozik, akiknek elégtelen hatékonysága, hatásvesztése vagy rossz toleranciája van legalább két, különböző mechanizmusú biológiai agenssel szemben, amelyek jóváhagyottak Crohn-betegség kezelésére (például anti-TNF antitestek, anti-IL antitestek vagy anti-integrin antitestek). A kutatóknak képesnek kell lennie elegendő gyógyszerhasználati anamnézis nyilvántartások biztosítására az indukciós időszak és/vagy karbantartási időszak alatt. A résztvevőnek meg kell felelnie az alábbi kritériumok egyikének:

Elégtelen hatékonyság: Az aktív betegség perzisztens jeleire és/vagy tüneteire vonatkozik a termékleírásban meghatározott indukciós dózissal történő indukciós terápia után; VAGY Hatásvesztés: Az aktív betegség jeleinek és/vagy tüneteinek visszatérésére vonatkozik klinikai javulás elérése után a jóváhagyott karbantartó dózis kezelése során; VAGY Rossz tolerancia: Olyan mellékhatásokra vonatkozik, amelyek dóziscsökkentéshez vagy abbahagyáshoz vezetnek, amikor a résztvevő hazai vagy jóváhagyott biológiai agenseket használ (beleértve, de nem kizárólagosan infúzióhoz kapcsolódó eseményeket, demyelinizációt, congestív szívbetegséget stb.).

• A résztvevők számára megengedett a következő gyógyszerek egyidejű használata stabil dózisban a vizsgálat során:

Oralis 5-aminoszalicilsav (5-ASA) kezelés: A dózis stabil volt legalább 2 héttel a szűrési colposzkópia előtt; Oralis glukokortikoid kezelés (predniszon ≤20 mg/nap vagy egyenértékű dózis, vagy budesonid ≤9 mg/nap): A dózis stabil volt legalább 2 héttel a szűrési colposzkópia előtt; Crohn-betegség kezelésére specifikusan használt antibiotikumok: Ha folyamatosan használják, a dózis stabil volt legalább 2 héttel a szűrési colposzkópia előtt; Probiotikumok: Például Saccharomyces boulardii stb., stabil dózissal legalább 2 héttel a szűrési colposzkópia előtt; Antidiarrhealok: Például loperamid, atropinnal kombinált difenoxilát stb., krónikus hasmenés kontrollálására használva.

• Lehetőség más CD kezelő gyógyszerek (a fent megengedett egyidejű gyógyszerek kivételével) abbahagyására a prekezelés előtt. Konkrét gyógyszerek esetében lásd a protokoll "7.14. szakasz: Tiltott egyidejű kezelések" részét és a megfelelő gyógyszerkiürülési időszak szabályozásait.
• Hajlandó és képes a tervezett vizsgálati értékelések teljesítésére, beleértve az endoszkópos vizsgálatokat és napi naplófeljegyzéseket.

Kizárási kritériumok:

• Egyéb együtt előforduló autoimmun betegségek jelenléte, amelyek jelentősen befolyásolhatják a vizsgálati betegség aktivitásának tulajdonítását vagy további biztonsági kockázatokat jelenthetnek. Azonban, ha a résztvevő állapota klinikailag stabil volt ≥3 hónapig, és nem várható, hogy befolyásolja a vizsgálati értékeléseket, a bevonás megengedhető a kutató és a szponzor orvosi monitorja (vagy megbízottja) megerősítése után.

A következő szívbetegségekkel rendelkező résztvevők ki lesznek zárva:

New York Heart Association (NYHA) III. vagy IV. osztályba sorolt szívelégtelenség előzménye.

Szívroham, kardiovaszkuláris angioplasztika vagy stentelés, instabil angina pectoris vagy más súlyos szívbetegségek előzménye a bevonás előtt 12 hónapon belül.

Súlyos központi idegrendszeri (CNS) betegségek előzménye, amelyek befolyásolhatják a résztvevő képességét a vizsgálati protokoll betartására vagy zavarhatják a vizsgálati értékelések pontosságát, például traumatikus agysérülés, eszméletzavar, epilepszia, agyi iszkémia vagy agyi vérzés.

Rákos daganatok előzménye a gyógyult nem melanóma bőrrák vagy carcinoma in situ (például méhnyak, hólyag vagy mell carcinoma in situ) kivételével, kivéve ha a résztvevő betegségmentes volt legalább 3 éve.

Primér immunhiány. Kontrollálatlan fertőzés jelenléte; egyszerű húgyúti fertőzések és felső légúti fertőzések megengedettek a kutató és a szponzor orvosi monitorja (vagy megbízottja) megítélése szerint.

Ismert fertőzés előzménye humán immunhiány vírussal (HIV), hepatitis C vírussal vagy szifilisz.

Aktív vagy latens hepatitis B vírus fertőzés. Pozitív Epstein-Barr vírus (EBV) vagy citomegalovírus (CMV) DNS vagy IgM antitest eredmények a szűrés során.

Ismétlődő tuberkulózis előzménye vagy ismert ismétlődő tuberkulózis jelenléte. A résztvevők, akiknél korábbi chimérikus antigén receptor T-sejt (CAR-T) terápia vagy bármely más genetikailag módosított immunsejt terápia előzménye volt, ki lesznek zárva.

Élő, gyengített vakcinák beadása a bevonás előtt 4 héten belül. Allergia a sejt terápiás termék bármely összetevőjére történő előzménye. Túlérzékenység tacrolimusra történő előzménye, vagy korábbi ≥3. fokozatú tacrolimus-hoz kapcsolódó toxicitás előfordulása (beleértve, de nem kizárólagosan neurológiai, gasztrointesztinális, máj-, vese- vagy hematológiai toxicitás), különösen azok a résztvevők, akik kórházi kezelést igényelnek, ki lesznek zárva. Egyéb esetek jogosultnak tekinthetők a kutató és a szponzor orvosi monitorja (vagy megbízottja) megerősítése után.

Résztvétel egy másik klinikai vizsgálatban a szűrés előtt 30 napon belül. Terhes vagy szoptató résztvevők, valamint gyermekvállalásra képes résztvevők, akik nem tudnak hatékony fogamzásgátlási intézkedéseket alkalmazni.

Egyidejű betegségek, amelyek terápiás dózisú glukokortikoidok rendszeres kezelését igénylik (kivéve a mellékvese-elégtelenség glukokortikoid kezelését).

Pozitív Clostridioides difficile (C. difficile) toxin vagy egyéb bélpatogének észlelési eredmények a colposzkópiai szűrés előtt 30 napon belül vagy a szűrés során. A citomegalovírus-hoz kapcsolódó colitis diagnózisú résztvevőknek megfelelő kezelést kell befejezniük, és a tüneteknek teljesen megszűnniük kell legalább 3 hónappal a szűrési endoszkópia előtt.

Limfóma, leukémia vagy bármely rosszindulatú daganat előzményével rendelkező betegek az elmúlt 10 évben nem vehetők fel.

A következő feltételek nem zárják ki a bevonást:

Megfelelően kezelt bazális sejtes karcinóma vagy planocelluláris karcinóma a bőrön, amelynél nincs áttétel bizonyítéka 1 éven belül; Megfelelően kezelt méhnyak carcinoma in situ, amelynél nincs visszaesés bizonyítéka a baseline előtt 3 éven belül.

Jelentős, kontrollálatlan neuropszichiátriai betegségekkel rendelkező betegek, öngyilkossági kockázatban lévőnek ítélt betegek a kutató által, vagy alkoholfüggőség és/vagy anyagvisszaélés előzményével rendelkező betegek jelenleg vagy az elmúlt évben nem vehetők fel.

Instabil vagy kontrollálatlan betegségek jelenléte, beleértve, de nem kizárólagosan cerebrokardiovaszkuláris, légző, gasztrointesztinális (kivéve colitis ulcerosa), máj-, vese-, endokrin, hematológiai vagy neurológiai betegségeket, amelyek befolyásolhatják a beteg biztonságát a vizsgálat során vagy zavarhatják a hatékonyság értékelését.

Ismert allergiával rendelkező betegek a vizsgálati gyógyszer bármely összetevőjére nem vehetők fel.

Bármely egyéb feltétel, amelyet a kutató alkalmatlannak ítél a vizsgálatban való részvételre.