Iniezione universale di cellule CAR-T mirata a CD19/BCMA in pazienti con malattia infiammatoria intestinale

Criteri di inclusione:

• Il soggetto partecipa volontariamente a questo studio e firma il modulo di consenso informato.
• Età ≥ 18 anni e ≤ 70 anni, indipendentemente dal genere.

• Funzione d'organo e test di laboratorio:

  1. Funzione epatica: Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2 × Limite Superiore Normale (LSN); Bilirubina totale (TBIL) ≤ 2 × LSN (eccetto per la sindrome di Gilbert).
  2. Funzione renale: Creatinina ≤ 1.5 × LSN o Clearance della Creatinina ≥ 40 ml/min.
  3. Emocromo completo: Conta dei neutrofili ≥ 1 × 10⁹/L; Emoglobina ≥ 60 g/L; Conta piastrinica ≥ 20 × 10⁹/L; Conta dei linfociti > 0.3 × 10⁹/L.
  4. Funzione della coagulazione: Rapporto Internazionale Normalizzato (INR) ≤ 1.5 × LSN, o Tempo di Protrombina (PT) ≤ 1.5 × LSN.
  5. Saturazione di ossigeno (SpO₂) ≥ 92% in aria ambiente a riposo.
  6. L'ecocardiografia mostra una Frazione di Eiezione del Ventricolo Sinistro (LVEF) ≥ 50%.
• Le donne in età fertile devono avere un risultato negativo al test di gravidanza sierico o urinario allo screening.
• Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci da almeno 28 giorni prima dell'inizio della linfodeplezione fino a 12 mesi dopo l'infusione di RD06-05. Gli uomini in età fertile devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi di barriera efficaci dall'inizio della linfodeplezione fino a 12 mesi dopo l'infusione di RD06-05, e non devono donare seme o sperma durante l'intero periodo dello studio.

Criteri di inclusione per pazienti con Colite Ulcerosa (CU)

• Diagnosi di colite ulcerosa confermata da evidenza clinica ed endoscopica almeno 3 mesi prima dello screening, e verificata da referto istopatologico. Se non è disponibile un referto patologico, possono essere effettuate ulteriori biopsie durante il periodo di screening per ottenere campioni, che saranno inviati a un laboratorio patologico locale per conferma diagnostica.
• Colite ulcerosa attiva da moderata a grave, definita come punteggio Mayo tra 6 e 12 punti con sottopunteggio endoscopico ≥ 2 punti (esame endoscopico eseguito entro 14 giorni prima dello screening).
• Confermato che l'estensione delle lesioni da colite ulcerosa coinvolge al di sopra della giunzione rettosigmoidea (circa ≥ 15 cm dal margine anale).
• Pazienti con colite estesa o pancolite con durata della malattia superiore a 8 anni, o colite sinistra con durata della malattia superiore a 12 anni, devono avere evidenza scritta di aver eseguito una colonscopia entro 12 mesi prima della prima visita di screening (può essere eseguita durante il periodo di screening o entro 14 giorni prima dello screening).
• Soggetti con anamnesi familiare di cancro del colon-retto, anamnesi personale di alto rischio per cancro del colon-retto, età > 50 anni, o altri fattori di rischio noti devono aver completato lo screening correlato al cancro del colon-retto (inclusi ma non limitati a biopsia colonscopica, imaging, biomarcatori, ecc., che possono essere eseguiti durante il periodo di screening).
• Precedente dimostrata risposta inadeguata, perdita di risposta o intolleranza ad almeno uno dei seguenti farmaci:

Glucocorticoidi:

Dopo almeno un ciclo di terapia di induzione (equivalente a prednisone orale 30 mg al giorno per 2 settimane o somministrazione endovenosa per 1 settimana), persistono segni e sintomi di malattia attiva; O Precedente fallimento di almeno due tentativi di ridurre il dosaggio del glucocorticoido al di sotto di prednisone orale 10 mg/giorno o dose equivalente; O Precedente anamnesi di intolleranza ai glucocorticoidi (inclusi ma non limitati a: sindrome di Cushing, osteopenia o osteoporosi, iperglicemia, insonnia, infezione, ecc.).

Immunomodulatori:

Dopo precedente trattamento con azatioprina orale (≥ 1.5 mg/kg) o 6-mercaptopurina (≥ 0.75 mg/kg) per almeno 8 settimane, persistono segni e sintomi di malattia attiva; O Precedente anamnesi di intolleranza ad almeno un immunomodulatore (inclusi ma non limitati a: nausea, vomito, dolore addominale, pancreatite, test di funzionalità epatica anormali, linfopenia, mutazione del gene TPMT, infezione, ecc.).

• Pazienti con precedente risposta inadeguata, perdita di efficacia o intolleranza ad almeno due farmaci di classi meccanicistiche diverse tra terapia biologica (come anticorpi anti-TNF, anticorpi anti-IL, o anticorpi anti-integrina) o terapia con inibitori della Janus chinasi (JAK) (come upadacitinib) per la colite ulcerosa. I suddetti farmaci devono essere approvati a livello nazionale per il trattamento della colite ulcerosa. Gli investigatori devono essere in grado di fornire registrazioni rilevanti di sufficiente trattamento clinico con il farmaco. I pazienti devono soddisfare uno qualsiasi dei seguenti criteri:

Efficacia inadeguata: Nonostante la terapia di induzione con la dose di induzione approvata come specificato nel foglietto illustrativo del farmaco, il paziente mostra ancora segni e sintomi di malattia attiva persistente; O Perdita di efficacia: Sulla base di precedente beneficio, si verifica recidiva di segni e sintomi di malattia attiva durante il trattamento con la dose di mantenimento approvata come specificato nel foglietto illustrativo del farmaco (anche se il farmaco viene sospeso volontariamente dopo aver ottenuto beneficio clinico, non è considerato come fallimento della terapia biologica o intolleranza al trattamento della colite ulcerosa); O Intolleranza: Precedente anamnesi di intolleranza a farmaci biologici o inibitori JAK approvati per la colite ulcerosa, inclusi ma non limitati a infliximab, adalimumab, golimumab, ustekinumab, vedolizumab, upadacitinib, o altri (inclusi ma non limitati a eventi correlati all'infusione, demielinizzazione, insufficienza cardiaca congestizia, o qualsiasi evento avverso correlato al farmaco che porta a riduzione della dose o interruzione).

• I seguenti farmaci sono consentiti per l'uso nello studio a dosaggio stabile:

Trattamento con acido 5-aminosalicilico (5-ASA) orale: Il dosaggio prescritto è stato utilizzato stabilmente per almeno 2 settimane prima della colonscopia di screening; Trattamento con glucocorticoidi orali (prednisone ≤ 20 mg/giorno o dose equivalente, o compresse di budesonide a rilascio prolungato 9 mg/giorno): Il dosaggio prescritto è stato utilizzato stabilmente per almeno 2 settimane prima della colonscopia di screening.

• Avere la condizione di interrompere altri farmaci terapeutici per la CU (eccetto i suddetti farmaci concomitanti consentiti) prima del pretrattamento. Per farmaci specifici, si prega di fare riferimento alla "Sezione 7.14 Trattamenti Concomitanti Proibiti" nel protocollo e alle corrispondenti normative sul periodo di washout del farmaco.
• Disposto e in grado di completare le valutazioni dello studio pianificate, incluse ma non limitate a esami endoscopici.

Criteri di inclusione per pazienti con Malattia di Crohn (MC)

• Il soggetto deve essere diagnosticato con malattia di Crohn almeno 3 mesi prima dell'arruolamento, e la diagnosi deve essere confermata da criteri clinici, endoscopici e istopatologici. Se non è disponibile un referto patologico, l'investigatore può ottenere campioni tramite ulteriori biopsie durante il periodo di screening e inviarli a un laboratorio patologico locale per conferma diagnostica.
• Il soggetto deve essere un paziente con malattia di Crohn attiva da moderata a grave, definita come punteggio dell'Indice di Attività della Malattia di Crohn (CDAI) ≥ 220 punti durante il periodo di screening, e soddisfare una qualsiasi delle seguenti condizioni:

Livello di proteina C-reattiva (PCR) elevato durante il periodo di screening (basato sul limite superiore dell'intervallo di riferimento del laboratorio di ciascun centro di studio); O Colonscopia entro 4 mesi prima dello screening mostra almeno 3 ulcere non anastomotiche (ciascuna con diametro > 0.5 cm) o almeno 10 ulcere aftoidi (coinvolgenti un segmento intestinale continuo ≥ 10 cm), coerenti con le caratteristiche della malattia di Crohn; O Enterografia con Tomografia Computerizzata (CTE), Enterografia con Risonanza Magnetica (MRE), Radiografia dell'intestino tenue con mezzo di contrasto, o Endoscopia con capsula entro 4 mesi prima dello screening mostra ulcere correlate alla malattia di Crohn (pazienti con solo ulcere aftoidi, stenosi fisse, o stenosi dell'intestino tenue con dilatazione pre-stenotica non devono essere arruolati).

• Soggetti con anamnesi familiare di cancro del colon-retto, anamnesi personale di alto rischio per cancro del colon-retto, età > 50 anni, o altri fattori di alto rischio noti devono completare il più recente monitoraggio del cancro del colon-retto (inclusi ma non limitati a colonscopia e biopsia endoscopica, imaging, biomarcatori tumorali, ecc.).
• Il soggetto ha efficacia inadeguata, perdita di efficacia o scarsa tollerabilità ad almeno uno dei seguenti farmaci:

Glucocorticoidi:

Malattia refrattaria ai glucocorticoidi: Si riferisce a soggetti che hanno ancora segni e/o sintomi di malattia di Crohn attiva dopo aver ricevuto prednisone orale (o farmaco equivalente) a una dose giornaliera di ≥ 30 mg o budesonide a una dose giornaliera di ≥ 9 mg per almeno 4 settimane; O Malattia dipendente dai glucocorticoidi: Si riferisce a (1) incapacità di ridurre la dose a dose equivalente di prednisone < 10 mg/giorno o budesonide < 3 mg/giorno entro 3 mesi dall'inizio dell'uso di glucocorticoidi; o (2) recidiva entro 3 mesi dopo il completamento di un ciclo di trattamento con glucocorticoidi; O Intolleranza ai glucocorticoidi: Si riferisce a reazioni avverse che portano all'interruzione del farmaco quando il soggetto utilizza glucocorticoidi, inclusi ma non limitati a sindrome di Cushing, osteopenia/osteoporosi, iperglicemia, reazioni avverse neuropsichiatriche, ecc.

Immunomodulatori:

Persistono ancora segni e/o sintomi di malattia attiva dopo aver utilizzato uno qualsiasi dei seguenti farmaci per almeno 3 mesi:

1. Azatioprina (AZA) orale a una dose giornaliera di ≥ 1.5 mg/kg, o 6-mercaptopurina (6-MP) a una dose giornaliera di ≥ 0.75 mg/kg, o metotrexato (MTX) a 25 mg a settimana (iniezione intramuscolare o sottocutanea); O
2. AZA orale o 6-MP nell'intervallo terapeutico determinato dal rilevamento dei metaboliti delle tiopurine; O

3. Uso combinato di tiopurina e allopurinolo, e nell'intervallo terapeutico determinato dal rilevamento dei metaboliti delle tiopurine; O Intolleranza ad almeno un immunomodulatore: Reazioni avverse che portano all'interruzione del farmaco quando si utilizza qualsiasi immunomodulatore, inclusi ma non limitati a nausea/vomito, dolore addominale, pancreatite, funzionalità epatica anormale, linfopenia.

   • Soggetto con fallimento della terapia biologica: Si riferisce a soggetti con efficacia inadeguata, perdita di efficacia o scarsa tollerabilità ad almeno due agenti biologici di meccanismi diversi che sono stati approvati per il trattamento della malattia di Crohn (come anticorpi anti-TNF, anticorpi anti-IL, o anticorpi anti-integrina). Gli investigatori devono essere in grado di fornire registrazioni sufficienti dell'anamnesi farmacologica durante il periodo di induzione e/o mantenimento. Il soggetto deve soddisfare uno dei seguenti criteri:

Efficacia inadeguata: Si riferisce a segni e/o sintomi persistenti di malattia attiva dopo terapia di induzione con la dose di induzione specificata nel foglietto illustrativo del prodotto; O Perdita di efficacia: Si riferisce alla recidiva di segni e/o sintomi di malattia attiva dopo aver ottenuto miglioramento clinico durante il trattamento con la dose di mantenimento approvata; O Scarsa tollerabilità: Si riferisce a reazioni avverse che portano a riduzione della dose o interruzione quando il soggetto utilizza agenti biologici approvati a livello nazionale o (inclusi ma non limitati a eventi correlati all'infusione, demielinizzazione, insufficienza cardiaca congestizia, ecc.).

• Ai soggetti è consentito utilizzare i seguenti farmaci concomitanti a una dose stabile durante lo studio:

Trattamento con acido 5-aminosalicilico (5-ASA) orale: La dose è stata stabile per almeno 2 settimane prima della colonscopia di screening; Trattamento con glucocorticoidi orali (prednisone ≤ 20 mg/giorno o dose equivalente, o budesonide ≤ 9 mg/giorno): La dose è stata stabile per almeno 2 settimane prima della colonscopia di screening; Antibiotici specificamente utilizzati per il trattamento della malattia di Crohn: Se usati continuativamente, la dose è stata stabile per almeno 2 settimane prima della colonscopia di screening; Probiotici: Come Saccharomyces boulardii, ecc., con una dose stabile per almeno 2 settimane prima della colonscopia di screening; Antidiarroici: Come loperamide, difenossilato composto con atropina, ecc., utilizzati per controllare la diarrea cronica.

• Avere la condizione di interrompere altri farmaci terapeutici per la MC (eccetto i suddetti farmaci concomitanti consentiti) prima del pretrattamento. Per farmaci specifici, si prega di fare riferimento alla "Sezione 7.14 Trattamenti Concomitanti Proibiti" nel protocollo e alle corrispondenti normative sul periodo di washout del farmaco.
• Disposto e in grado di completare le valutazioni dello studio pianificate, inclusi esami endoscopici e registrazioni del diario giornaliero.

Criteri di esclusione:

• Presenza di altre malattie autoimmuni coesistenti che possono interferire significativamente con l'attribuzione dell'attività della malattia dello studio o comportare rischi di sicurezza aggiuntivi. Tuttavia, se la condizione del soggetto è stata clinicamente stabile per ≥ 3 mesi e non si prevede che interferisca con le valutazioni dello studio, l'arruolamento può essere consentito dopo conferma da parte dell'investigatore e del monitor medico dello sponsor (o loro delegato).

Soggetti con le seguenti malattie cardiache saranno esclusi:

Anamnesi di insufficienza cardiaca classificata come Classe III o IV della New York Heart Association (NYHA).

Anamnesi di infarto miocardico, angioplastica cardiovascolare o stent, angina instabile, o altre gravi malattie cardiache entro 12 mesi prima dell'arruolamento.

Anamnesi di gravi malattie del sistema nervoso centrale (SNC) che possono influenzare la capacità del soggetto di rispettare il protocollo dello studio o interferire con l'accuratezza delle valutazioni dello studio, come trauma cranico, disturbi della coscienza, epilessia, ischemia cerebrale, o emorragia cerebrale.

Anamnesi di tumori maligni diversi dal carcinoma della pelle non melanoma curato o carcinoma in situ (es., carcinoma in situ della cervice, vescica o mammella), a meno che il soggetto non sia stato libero da malattia per almeno 3 anni.

Immunodeficienza primaria. Presenza di infezione non controllata; semplici infezioni del tratto urinario e infezioni delle vie respiratorie superiori sono consentite come giudicato dall'investigatore e dal monitor medico dello sponsor (o loro delegato).

Anamnesi nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus dell'epatite C, o sifilide.

Infezione attiva o latente da virus dell'epatite B. Risultati positivi per DNA del virus di Epstein-Barr (EBV) o citomegalovirus (CMV) o anticorpi IgM allo screening.

Anamnesi di tubercolosi recidivante o presenza nota di tubercolosi recidivante. Soggetti con anamnesi di precedente terapia con cellule T con recettore antigenico chimerico (CAR-T) o qualsiasi altra terapia con cellule immunitarie geneticamente modificate saranno esclusi.

Somministrazione di vaccini vivi attenuati entro 4 settimane prima dell'arruolamento. Anamnesi di allergia a qualsiasi componente del prodotto di terapia cellulare. Anamnesi di ipersensibilità al tacrolimus, o precedente occorrenza di tossicità correlata al tacrolimus ≥ Grado 3 (inclusi ma non limitati a tossicità neurologica, gastrointestinale, epatica, renale o ematologica), specialmente soggetti che richiedono ospedalizzazione, saranno esclusi. Altri casi possono essere considerati idonei dopo conferma da parte dell'investigatore e del monitor medico dello sponsor (o loro delegato).

Partecipazione a un altro studio clinico entro 30 giorni prima dello screening. Soggetti in gravidanza o allattamento, così come soggetti in età fertile che non possono utilizzare misure contraccettive efficaci.

Malattie concomitanti che richiedono trattamento sistemico con dosi terapeutiche di glucocorticoidi (eccetto trattamento con glucocorticoidi per insufficienza surrenalica).

Risultati positivi per tossina di Clostridioides difficile (C. difficile) o altri patogeni intestinali rilevati entro 30 giorni prima dello screening colonscopico o allo screening. Per soggetti diagnosticati con colite associata a citomegalovirus, deve essere completato un trattamento adeguato e i sintomi devono essere completamente risolti per almeno 3 mesi prima dell'endoscopia di screening.

Pazienti con anamnesi di linfoma, leucemia o qualsiasi tumore maligno negli ultimi 10 anni non sono autorizzati all'arruolamento.

Le seguenti condizioni non escludono l'arruolamento:

Carcinoma a cellule basali o carcinoma a cellule squamose della pelle adeguatamente trattato senza evidenza di metastasi entro 1 anno; Carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato senza evidenza di recidiva entro 3 anni prima della baseline.

Pazienti con malattie neuropsichiatriche significative e non controllate, pazienti giudicati dall'investigatore a rischio di suicidio, o pazienti con anamnesi di dipendenza da alcol e/o abuso di sostanze attualmente o nell'ultimo anno non sono autorizzati all'arruolamento.

Presenza di malattie instabili o non controllate, incluse ma non limitate a malattie cerebrocardiovascolari, respiratorie, gastrointestinali (esclusa colite ulcerosa), epatiche, renali, endocrine, ematologiche o neurologiche, che possono influenzare la sicurezza del paziente durante lo studio o interferire con la valutazione dell'efficacia.

Pazienti con allergia nota a qualsiasi componente del farmaco in studio non sono autorizzati all'arruolamento.

Qualsiasi altra condizione ritenuta non idonea per la partecipazione allo studio dall'investigatore.