Universaali CAR-T-solun injektio, joka kohdistuu CD19/BCMA:han potilailla, joilla on tulehduksellinen suolistosairaus

Osallistumiskriteerit:

• Koehenkilö osallistuu vapaaehtoisesti tähän kokeeseen ja allekirjoittaa tietoon perustuvan suostumuslomakkeen.
• Ikä ≥ 18 vuotta ja ≤ 70 vuotta, sukupuolesta riippumatta.

• Eliintoiminto ja laboratoriotutkimukset:

  1. Maksatoiminto: Alaniamiinitransferaasi (ALT) ja aspartaattiamiinitransferaasi (AST) ≤ 2 × normaalin yläraja (ULN); kokonaisbilirubiini (TBIL) ≤ 2 × ULN (poikkeuksena Gilbertin oireyhtymä).
  2. Munuaistoiminto: Kreatiniini ≤ 1,5 × ULN tai kreatiniinin puhdistus ≥ 40 ml/min.
  3. Täydellinen verenkuva: Neutrofiilien määrä ≥ 1 × 10⁹/l; hemoglobiini ≥ 60 g/l; verihiutaleiden määrä ≥ 20 × 10⁹/l; lymfosyyttien määrä > 0,3 × 10⁹/l.
  4. Hyytymistoiminto: International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN tai protrombiiniaika (PT) ≤ 1,5 × ULN.
  5. Hapen kylläisyys (SpO₂) ≥ 92 % huoneilmassa levossa.
  6. Ekokardiografian mukaan vasemman kammion poiskiskonttiosuus (LVEF) ≥ 50 %.
• Lisääntymiskykyisillä naiskoehenkilöillä on oltava negatiivinen tuloksi seerumin tai virtsan raskaustestissä seulonnassa.
• Lisääntymiskykyisillä naiskoehenkilöillä on oltava suostuttava käyttämään erittäin tehokkaita ehkäisykeinoja vähintään 28 päivää ennen lymfodepletionin alkamista aina 12 kuukautta RD06-05-infuusion jälkeen.
  Lisääntymiskykyisillä mieskoehenkilöillä on oltava suostuttava käyttämään tehokkaita estoehkäisykeinoja lymfodepletionin alkamisesta aina 12 kuukautta RD06-05-infuusion jälkeen, eikä heidän saa luovuttaa siemennestettä tai siittiöitä koko koejakson aikana.

Haavaisen paksusuolen tulehduksen (UC) potilaiden osallistumiskriteerit

• Haavaisen paksusuolen tulehduksen diagnoosi vahvistettu kliinisin ja endoskopisin todistein vähintään 3 kuukautta ennen seulontaa ja vahvistettu histopatologisella raportilla.
  Jos patologista raporttia ei ole saatavilla, seulontajakson aikana voidaan tehdä lisäbiopsioita näytteiden saamiseksi, jotka lähetetään paikalliseen patologiseen laboratorioon diagnoosin vahvistamiseksi.
• Keskivaikeasta vaikeaan aktiivinen haavainen paksusuolen tulehdus, määriteltynä Mayon pisteytyksellä 6–12 pistettä endoskopisen alipisteytyksen ollessa ≥ 2 pistettä (endoskopia suoritettu 14 päivän sisällä ennen seulontaa).
• Vahvistettu, että haavaisen paksusuolen tulehduksen vaurioiden laajuus ulottuu rektosigmoidiliitoksen yläpuolelle (noin ≥ 15 cm peräaukon reunalta).
• Potilailla, joilla on laaja paksusuolen tulehdus tai pancoliitti, joiden sairastumiskesto on yli 8 vuotta, tai vasemman puolen paksusuolen tulehdus, joiden sairastumiskesto on yli 12 vuotta, on oltava kirjallinen todiste siitä, että heille on tehty kolonoskopia 12 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä seulontakäyntiä (voidaan suorittaa seulontajakson aikana tai 14 päivän sisällä ennen seulontaa).
• Koehenkilöillä, joilla on perhehistoriaa paksu- ja peräsuolisyövästä, henkilökohtaista historiaa suurentuneesta riskistä paksu- ja peräsuolisyöpään, ikä > 50 vuotta tai muita tunnettuja riskitekijöitä, on suoritettava paksu- ja peräsuolisyöpään liittyvä seulonta (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen kolonoskopiseen biopsiaan, kuvantamiseen, biomarkkereihin jne., jotka voidaan suorittaa seulontajakson aikana).
• Aikaisempi todistettu riittämätön vaste, vasteen menetys tai sietämättömyys vähintään yhteen seuraavista lääkkeistä:

Glukokortikoidit:

Vähintään yhden induktiohoidon kierron jälkeen (vastaa 30 mg suun kautta annettua prednisolonia päivässä 2 viikon ajan tai laskimonsisäistä antamista 1 viikon ajan) on edelleen olemassa jatkuvan aktiivisen taudin merkit ja oireet; TAI Aikaisempi vähintään kahden yrityksen epäonnistuminen glukokortikoidiannosten vähentämisessä alle suun kautta annettu prednisoloni 10 mg/päivä tai vastaava annos; TAI Aikaisempi historia glukokortikoidien sietämättömyydestä (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen: Cushingin oireyhtymä, osteopenia tai osteoporoosi, hyperglykemia, unettomuus, infektio jne.).

Immunomodulaattorit:

Aikaisemman hoidon jälkeen suun kautta annetulla atsatiopriinilla (≥ 1,5 mg/kg) tai 6-merkaptopuriinilla (≥ 0,75 mg/kg) vähintään 8 viikon ajan on edelleen olemassa jatkuvan aktiivisen taudin merkit ja oireet; TAI Aikaisempi historia sietämättömyydestä vähintään yhteen immunomodulaattoriin (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen: pahoinvointi, oksentelu, vatsakipu, haimatulehdus, epänormaali maksatoimintatestit, lymfopenia, TPMT-geenimutaatio, infektio jne.).

• Potilailla, joilla on aikaisempi riittämätön vaste, tehon menetys tai sietämättömyys vähintään kahteen eri mekanismiluokan lääkkeeseen biologisen hoidon (kuten anti-TNF-vasta-aineet, anti-IL-vasta-aineet tai anti-integrini-vasta-aineet) tai Janus-kinasi (JAK)-estäjähoidon (kuten upadatsitiniibi) joukossa haavaisen paksusuolen tulehdukseen.
  Edellä mainittujen lääkkeiden on oltava kotimaassa hyväksyttyjä haavaisen paksusuolen tulehduksen hoitoon.
  Tutkijoiden on kyettävä tarjoamaan asiaankuuluvia tietoja riittävästä kliinisestä hoidosta kyseisellä lääkkeellä.
  Potilaiden on täytettävä jokin seuraavista kriteereistä:

Riittämätön teho: Huolimatta hyväksytyllä induktioannoksella suoritetusta induktiohoidosta lääkeohjeen mukaisesti, potilaalla on edelleen jatkuvan aktiivisen taudin merkit ja oireet; TAI Tehon menetys: Aikaisemman hyödyn perusteella aktiivisen taudin merkkien ja oireiden uusiutuminen tapahtuu hyväksytyllä ylläpitoannoksella hoidon aikana lääkeohjeen mukaisesti (vaikka lääke keskeytettäisiin vapaaehtoisesti kliinisen hyödyn saamisen jälkeen, sitä ei pidetä biologisen hoidon epäonnistumisena tai sietämättömyytenä haavaisen paksusuolen tulehduksen hoidossa); TAI Sietämättömyys: Aikaisempi historia sietämättömyydestä haavaisen paksusuolen tulehdukseen hyväksytyille biologisille aineille tai JAK-estäjille, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen infliksimabi, adalimumabi, golimumabi, ustekinumab, vedolitsumabi, upadatsitiniibi tai muut (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen infuusioon liittyviin tapahtumiin, demyelinaatioon, sydämen vajaatoimintaan tai mihin tahansa lääkkeeseen liittyvään haittavaikutukseen, joka johtaa annoksen vähentämiseen tai keskeyttämiseen).

• Seuraavia lääkkeitä saa käyttää tutkimuksessa vakaalla annoksella:

Suun kautta annettu 5-aminosalikyylihappo (5-ASA)-hoito: Määrättyä annosta on käytetty vakaasti vähintään 2 viikkoa ennen seulontakolonoskopiaa; Suun kautta annettu glukokortikoidihoito (prednisoloni ≤ 20 mg/päivä tai vastaava annos tai pitkävaikutteiset budesoniiditabletit 9 mg/päivä): Määrättyä annosta on käytetty vakaasti vähintään 2 viikkoa ennen seulontakolonoskopiaa.

• Mahdollisuus lopettaa muut UC:n hoitolääkkeet (paitsi edellä mainitut sallitut samanaikaiset lääkkeet) ennen esikäsittelyä.
  Tiettyjä lääkkeitä varten katso tutkimussuunnitelman "Kohta 7.14 Kiellettyjä samanaikaisia hoitoja" ja vastaavat lääkkeen pesuajan säännökset.
• Halukas ja kykenevä suorittamaan suunnitellut tutkimusarvioinnit, mukaan lukien endoskopiatutkimukset.

Crohnin taudin (CD) potilaiden osallistumiskriteerit

• Koehenkilön on oltava diagnosoitu Crohnin tauti vähintään 3 kuukautta ennen osallistumista, ja diagnoosin on oltava vahvistettu kliinisin, endoskopisin ja histopatologisin kriteerein.
  Jos patologista raporttia ei ole saatavilla, tutkija voi hankkia näytteitä lisäbiopsioiden avulla seulontajakson aikana ja lähettää ne paikalliseen patologiseen laboratorioon diagnoosin vahvistamiseksi.
• Koehenkilön on oltava keskivaikeasta vaikeaan aktiivinen Crohnin tautipotilas, määriteltynä Crohnin taudin aktiivisuusindeksin (CDAI) pisteytyksellä ≥ 220 pistettä seulontajakson aikana, ja täytettävä jokin seuraavista ehdoista:

Kohonnut C-reaktiivisen proteiinin (CRP) taso seulontajakson aikana (perustuen kunkin tutkimuskeskuksen laboratorion viitearvoalueen ylärajaan); TAI Kolonoskopia 4 kuukauden sisällä ennen seulontaa osoittaa vähintään 3 ei-anastomoottista haavaa (kunkin halkaisija > 0,5 cm) tai vähintään 10 aftoista haavaa (sisältäen jatkuvan suolisegmentin ≥ 10 cm), yhdenmukaisesti Crohnin taudin piirteiden kanssa; TAI Tietokonetomografiaenterografia (CTE), magneettiresonanssienterografia (MRE), kontrastiaineella tehty ohutsuolen radiografia tai kapseliendoskopia 4 kuukauden sisällä ennen seulontaa osoittaa Crohnin tautiin liittyviä haavoja (potilaita, joilla on vain aftoista haavoja, kiinteitä ahtaumia tai ohutsuolen ahtaumia esiahtaumalaajentumalla, ei saa ottaa mukaan).

• Koehenkilöillä, joilla on perhehistoriaa paksu- ja peräsuolisyövästä, henkilökohtaista historiaa suurentuneesta riskistä paksu- ja peräsuolisyöpään, ikä > 50 vuotta tai muita tunnettuja suuren riskin tekijöitä, on suoritettava viimeisin paksu- ja peräsuolisyövän seuranta (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen kolonoskopiaan ja endoskopiseen biopsiaan, kuvantamiseen, kasvainbiomarkkereihin jne.).
• Koehenkilöllä on riittämätön teho, tehon menetys tai huono sietokyky vähintään yhteen seuraavista lääkkeistä:

Glukokortikoidit:

Glukokortikoidiresistentti tauti: Viittaa koehenkilöihin, joilla on edelleen aktiivisen Crohnin taudin merkkejä ja/tai oireita saatuaan suun kautta annettua prednisolonia (tai vastaavaa lääkettä) päiväannoksella ≥ 30 mg tai budesoniidia päiväannoksella ≥ 9 mg vähintään 4 viikon ajan; TAI Glukokortikoidiriippuvainen tauti: Viittaa (1) kyvyttömyyteen vähentää annosta prednisolonivastaavaan annokseen < 10 mg/päivä tai budesoniidiin < 3 mg/päivä 3 kuukauden sisällä glukokortikoidien käytön aloittamisesta; tai (2) uusiutumiseen 3 kuukauden sisällä glukokortikoidihoidon jakson päätyttyä; TAI Glukokortikoidien sietämättömyys: Viittaa haittavaikutuksiin, jotka johtavat lääkkeen keskeyttämiseen, kun koehenkilö käyttää glukokortikoideja, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen Cushingin oireyhtymään, osteopeniaan/osteoporoosiin, hyperglykemiaan, neuropsykiatrisiin haittavaikutuksiin jne.

Immunomodulaattorit:

Jatkuvat aktiivisen taudin merkit ja/tai oireet ovat edelleen olemassa käytettyään mitä tahansa seuraavista lääkkeistä vähintään 3 kuukauden ajan:

1. Suun kautta annettua atsatiopriinia (AZA) päiväannoksella ≥ 1,5 mg/kg tai 6-merkaptopuriinia (6-MP) päiväannoksella ≥ 0,75 mg/kg tai metotreksaattia (MTX) 25 mg viikossa (lihaspistoksena tai ihonalaisena); TAI
2. Suun kautta annettua AZA:ta tai 6-MP:tä tiopuriinimetaboliittitutkimuksen määrittämällä terapeuttisella alueella; TAI

3. Tiopuriinin ja allopurinolin yhdistelmäkäyttö ja tiopuriinimetaboliittitutkimuksen määrittämällä terapeuttisella alueella; TAI Sietämättömyys vähintään yhteen immunomodulaattoriin: Haittavaikutukset, jotka johtavat lääkkeen keskeyttämiseen käytettäessä mitä tahansa immunomodulaattoria, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen pahoinvointiin/oksenteluun, vatsakipuun, haimatulehdukseen, epänormaaliin maksatoimintaan, lymfopeniaan.

   • Koehenkilö biologisen hoidon epäonnistumisella: Viittaa koehenkilöihin, joilla on riittämätön teho, tehon menetys tai huono sietokyky vähintään kahteen eri mekanismia olevaan biologiseen aineeseen, jotka on hyväksytty Crohnin taudin hoitoon (kuten anti-TNF-vasta-aineet, anti-IL-vasta-aineet tai anti-integrini-vasta-aineet).
     Tutkijoiden on kyettävä tarjoamaan riittävät lääkehystoriatietojen tallenteet induktiojakson ja/tai ylläpitojakson aikana.
     Koehenkilön on täytettävä yksi seuraavista kriteereistä:

Riittämätön teho: Viittaa jatkuviin aktiivisen taudin merkkeihin ja/tai oireisiin induktiohoidon jälkeen tuoteohjeen määrittelemällä induktioannoksella; TAI Tehon menetys: Viittaa aktiivisen taudin merkkien ja/tai oireiden uusiutumiseen saavutettuaan kliinistä parannusta hyväksytyllä ylläpitoannoksella hoidon aikana; TAI Huono sietokyky: Viittaa haittavaikutuksiin, jotka johtavat annoksen vähentämiseen tai keskeyttämiseen, kun koehenkilö käyttää kotimaisia tai hyväksyttyjä biologisia aineita (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen infuusioon liittyviin tapahtumiin, demyelinaatioon, sydämen vajaatoimintaan jne.).

• Koehenkilöiden saa käyttää seuraavia lääkkeitä samanaikaisesti vakaalla annoksella tutkimuksen aikana:

Suun kautta annettu 5-aminosalikyylihappo (5-ASA)-hoito: Annos on ollut vakaa vähintään 2 viikkoa ennen seulontakolonoskopiaa; Suun kautta annettu glukokortikoidihoito (prednisoloni ≤ 20 mg/päivä tai vastaava annos tai budesoniidi ≤ 9 mg/päivä): Annos on ollut vakaa vähintään 2 viikkoa ennen seulontakolonoskopiaa; Crohnin taudin hoitoon erityisesti käytettävät antibiootit: Jos käytetään jatkuvasti, annos on ollut vakaa vähintään 2 viikkoa ennen seulontakolonoskopiaa; Probiootit: Kuten Saccharomyces boulardii jne., vakaalla annoksella vähintään 2 viikkoa ennen seulontakolonoskopiaa; Ripulilääkkeet: Kuten loperamidi, atropiinilla yhdistetty difenoksylaatti jne., käytetty kroonisen ripulin hallintaan.

• Mahdollisuus lopettaa muut CD:n hoitolääkkeet (paitsi edellä mainitut sallitut samanaikaiset lääkkeet) ennen esikäsittelyä.
  Tiettyjä lääkkeitä varten katso tutkimussuunnitelman "Kohta 7.14 Kiellettyjä samanaikaisia hoitoja" ja vastaavat lääkkeen pesuajan säännökset.
• Halukas ja kykenevä suorittamaan suunnitellut tutkimusarvioinnit, mukaan lukien endoskopiatutkimukset ja päiväkirjamerkinnät.

Poissulkemiskriteerit:

• Muiden samanaikaisten autoimmuunisairauksien läsnäolo, jotka saattavat merkittävästi häiritä tutkimustaudin aktiivisuuden attribuointia tai aiheuttaa lisäturvallisuusriskejä.
  Kuitenkin, jos koehenkilön tila on ollut kliinisesti vakaa ≥ 3 kuukautta eikä odoteta häiritsevän tutkimusarviointeja, osallistuminen voidaan sallia tutkijan ja rahoittajan lääketieteellisen valvojan (tai heidän edustajansa) vahvistuksen jälkeen.

Koehenkilöt, joilla on seuraavat sydäntaudit, suljetaan pois:

Historia sydämen vajaatoiminnasta, joka on luokiteltu New York Heart Association (NYHA) luokassa III tai IV.

Historia sydäninfarktista, sydän- ja verisuonien angioplastiasta tai stentistä, epävakaasta rintakivusta tai muista vakavista sydäntaudeista 12 kuukauden sisällä ennen osallistumista.

Historia vakavista keskushermoston (CNS) sairauksista, jotka saattavat vaikuttaa koehenkilön kykyyn noudattaa tutkimussuunnitelmaa tai häiritä tutkimusarviointien tarkkuutta, kuten aivovamma, tietoisuuden häiriö, epilepsia, aivoverenkiertohäiriö tai aivoverenvuoto.

Historia pahanlaatuisista kasvaimista paitsi parannetuista ei-melanooma ihosyövistä tai carcinoma in situ -kasvaimista (esim. kohdunkaulan, rakon tai rinnan carcinoma in situ), ellei koehenkilö ole ollut sairaudeton vähintään 3 vuotta.

Primäärinen immuunipuutos.
Hallitsemattoman infektion läsnäolo; yksinkertaiset virtsatietulehdukset ja ylähengitystietulehdukset ovat sallittuja tutkijan ja rahoittajan lääketieteellisen valvojan (tai heidän edustajansa) arvion mukaan.

Tunnettu historia HIV-, hepatiitti C -virus- tai kuppainfektioista.

Aktiivinen tai latentti hepatiitti B -virusinfektio.
Positiiviset tulokset Epstein-Barr-viruksen (EBV) tai sytomegalovirus (CMV) DNA:lle tai IgM-vasta-aineille seulonnassa.

Historia toistuvasta tuberkuloosista tai tunnettu toistuvan tuberkuloosin läsnäolo.
Koehenkilöt, joilla on historia aiemmasta kimeerisen antigenireseptori T-solu (CAR-T) hoidosta tai mistä tahansa muusta geneettisesti muokatusta immuunisoluhoidosta, suljetaan pois.

Elävien heikennettyjen rokotteiden antaminen 4 viikon sisällä ennen osallistumista.
Historia allergiasta soluterapiavalmisteen mihin tahansa ainesosaan.
Historia yliherkkyydestä takrolimuksille tai aiempi ≥ asteen 3 takrolimuksiin liittyvä toksisuus (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen neurologiseen, ruoansulatuskanavan, maksan, munuaisten tai hematologiseen toksisuuteen), erityisesti koehenkilöt, jotka vaativat sairaalahoitoa, suljetaan pois.
Muut tapaukset voidaan pitää kelvollisina tutkijan ja rahoittajan lääketieteellisen valvojan (tai heidän edustajansa) vahvistuksen jälkeen.

Osallistuminen toiseen kliiniseen kokeeseen 30 päivän sisällä ennen seulontaa.
Raskaana olevat tai imettävät koehenkilöt sekä lisääntymiskykyiset koehenkilöt, jotka eivät voi käyttää tehokkaita ehkäisykeinoja.

Samanaikaiset sairaudet, jotka vaativat systemaattista hoitoa terapeuttisilla glukokortikoidiannoksilla (poikkeuksena glukokortikoidihoito lisämunuaisen vajaatoiminnalle).

Positiiviset tulokset Clostridioides difficile (C. difficile) toksiinille tai muille suolistopatogeeneille havaittuina 30 päivän sisällä ennen kolonoskopiaseulontaa tai seulonnassa.
Koehenkilöille, joilla on diagnosoitu sytomegalovirus-liittyvä koliitti, on suoritettava riittävä hoito ja oireiden on oltava täysin poistuneet vähintään 3 kuukautta ennen seulontaendoskopiaa.

Potilaita, joilla on historiaa lymfoomasta, leukemiasta tai mistä tahansa pahanlaatuisesta kasvaimesta viimeisten 10 vuoden aikana, ei saa ottaa mukaan.

Seuraavat tilanteet eivät sulje pois osallistumista:

Ihon basalisolukarsinooma tai levyepiteelisoluinen karsinooma, joka on hoidettu riittävästi ilman metastasien todisteita 1 vuoden sisällä; Kohdunkaulan carcinoma in situ, joka on hoidettu riittävästi ilman uusiutumisen todisteita 3 vuoden sisällä ennen perustasoa.

Potilaita, joilla on merkittäviä, hallitsemattomia neuropsykiatrisia sairauksia, potilaita, joita tutkija pitää itsemurhariskinä, tai potilaita, joilla on historiaa alkoholiriippuvuudesta ja/tai aineiden väärinkäytöstä tällä hetkellä tai viimeisen vuoden aikana, ei saa ottaa mukaan.

Epävakaiden tai hallitsemattomien sairauksien läsnäolo, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen aivo- ja verisuonitauteihin, hengitystiesairauksiin, ruoansulatuskanavan (paitsi haavainen paksusuolen tulehdus), maksan, munuaisten, hormonaalirauhasten, veren tai hermoston sairauksiin, jotka saattavat vaikuttaa potilaan turvallisuuteen tutkimuksen aikana tai häiritä tehon arviointia.

Potilaita, joilla on tunnettu allergia tutkimuslääkkeen mihin tahansa ainesosaan, ei saa ottaa mukaan.

Mikä tahansa muu tutkijan sopimattomaksi pitämä tilanne osallistumiseen tutkimukseen.