Universel CAR-T-celleinjektion rettet mod CD19/BCMA til patienter med inflammatorisk tarmsygdom

Inklusionskriterier:

• Deltageren deltager frivilligt i dette forsøg og underskriver informeret samtykke.
• Alder ≥ 18 år og ≤ 70 år, uanset køn.

• Organfunktion og laboratorieprøver:

  1. Leverfunktion: Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2 × Øvre Normalgrænse (ULN); Total bilirubin (TBIL) ≤ 2 × ULN (undtagen ved Gilberts syndrom).
  2. Nyrefunktion: Kreatinin ≤ 1,5 × ULN eller kreatininclearance ≥ 40 ml/min.
  3. Fuldstændigt blodtal: Neutrofiltal ≥ 1 × 10⁹/L; Hæmoglobin ≥ 60 g/L; Trombocytantal ≥ 20 × 10⁹/L; Lymfocytantal > 0,3 × 10⁹/L.
  4. Koagulationsfunktion: International Normaliseret Ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN, eller Protrombintid (PT) ≤ 1,5 × ULN.
  5. Iltmætning (SpO₂) ≥ 92% i stuetemperatur luft i hvile.
  6. Ekokardiografi viser Venstre Ventrikel Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50%.
• Kvindelige deltagere med barnepotentiale skal have et negativt resultat i serum- eller urinsvangerskabstest ved screening.
• Kvindelige deltagere med barnepotentiale skal acceptere at anvende højeffektive præventionsmetoder fra mindst 28 dage før start af lymfodepletion indtil 12 måneder efter RD06-05 infusion.
  Mandlige deltagere med barnepotentiale skal acceptere at anvende effektive barrierepræventionsmetoder fra start af lymfodepletion indtil 12 måneder efter RD06-05 infusion, og må ikke donere sæd eller sperm i hele forsøgsperioden.

Inklusionskriterier for Patienter med Colitis Ulcerosa (CU)

• Diagnose af colitis ulcerosa bekræftet af kliniske og endoskopiske beviser mindst 3 måneder før screening og verificeret af histopatologisk rapport.
  Hvis der ikke er tilgængelig patologisk rapport, kan der udføres yderligere biopsier i screeningsperioden for at få prøver, som sendes til et lokalt patologisk laboratorium til diagnostisk bekræftelse.
• Moderat til svær aktiv colitis ulcerosa, defineret som en Mayo-score mellem 6 og 12 point med en endoskopisk delscore ≥ 2 point (endoskopisk undersøgelse udført inden for 14 dage før screening).
• Bekræftet, at udstrækningen af colitis ulcerosa-læsioner involverer over rektosigmoidovergangen (ca. ≥ 15 cm fra anus).
• Patienter med udbredt colitis eller pancolitis med en sygdomsvarighed på mere end 8 år, eller venstresidig colitis med en sygdomsvarighed på mere end 12 år, skal have skriftligt bevis for at have gennemgået en koloskopi inden for 12 måneder før det første screeningsbesøg (kan udføres i screeningsperioden eller inden for 14 dage før screening).
• Deltagere med familiehistorie af kolorektal cancer, personlig historie med høj risiko for kolorektal cancer, alder > 50 år eller andre kendte risikofaktorer skal have gennemført kolorektal cancer-relateret screening (herunder men ikke begrænset til koloskopisk biopsi, billeddiagnostik, biomarkører osv., som kan udføres i screeningsperioden).
• Tidligere påvist utilstrækkeligt respons, tab af respons eller intolerance over for mindst ét af følgende lægemidler:

Glukokortikoider:

Efter mindst én cyklus af induktionsbehandling (svarende til oral prednison 30 mg dagligt i 2 uger eller intravenøs administration i 1 uge), eksisterer der stadig tegn og symptomer på vedvarende aktiv sygdom; ELLER Tidligere fejl ved mindst to forsøg på at reducere glukokortikoid-dosis til under oral prednison 10 mg/dag eller ækvivalent dosis; ELLER Tidligere historie med glukokortikoid-intolerance (herunder men ikke begrænset til: Cushings syndrom, osteopeni eller osteoporose, hyperglykæmi, søvnløshed, infektion osv.).

Immunmodulatorer:

Efter tidligere behandling med oral azathioprin (≥ 1,5 mg/kg) eller 6-mercaptopurin (≥ 0,75 mg/kg) i mindst 8 uger, eksisterer der stadig tegn og symptomer på vedvarende aktiv sygdom; ELLER Tidligere historie med intolerance over for mindst én immunmodulator (herunder men ikke begrænset til: kvalme, opkastning, mavesmerter, pankreatitis, abnorm leverfunktionsprøver, lymfopeni, TPMT-genmutation, infektion osv.).

• Patienter med tidligere utilstrækkeligt respons, tab af effekt eller intolerance over for mindst to lægemidler af forskellige mekanismeklasser blandt biologisk terapi (såsom anti-TNF-antistoffer, anti-IL-antistoffer eller anti-integrin-antistoffer) eller Janus kinase (JAK) inhibitor-terapi (såsom upadacitinib) for colitis ulcerosa.
  De nævnte lægemidler skal være godkendt indenlands til behandling af colitis ulcerosa.
  Undersøgerne skal kunne levere relevante optegnelser om tilstrækkelig klinisk behandling med lægemidlet.
  Patienter skal opfylde et af følgende kriterier:

Utilstrækkelig effekt: På trods af induktionsbehandling med den godkendte induktionsdosis som angivet i lægemidlets indlægsseddel, viser patienten stadig tegn og symptomer på vedvarende aktiv sygdom; ELLER Tab af effekt: På baggrund af tidligere fordel, opstår recidiv af tegn og symptomer på aktiv sygdom under behandling med den godkendte vedligeholdelsesdosis som angivet i lægemidlets indlægsseddel (selv om lægemidlet frivilligt afbrydes efter opnåelse af klinisk fordel, betragtes det ikke som biologisk terapi-fejl eller intolerance over for colitis ulcerosa-behandling); ELLER Intolerance: Tidligere historie med intolerance over for biologiske midler eller JAK-inhibitorer godkendt til colitis ulcerosa, herunder men ikke begrænset til infliximab, adalimumab, golimumab, ustekinumab, vedolizumab, upadacitinib eller andre (herunder men ikke begrænset til infusion-relaterede hændelser, demyelinisering, kongestivt hjertesvigt eller enhver lægemiddelrelateret bivirkning, der fører til dosisreduktion eller afbrydelse).

• Følgende lægemidler er tilladt at anvende i studiet under stabil dosis:

Oral 5-aminosalicylsyre (5-ASA) behandling: Den ordinerede dosis har været brugt stabilt i mindst 2 uger før screeningskoloskopien; Oral glukokortikoidbehandling (prednison ≤ 20 mg/dag eller ækvivalent dosis, eller extended-release budesonid-tabletter 9 mg/dag): Den ordinerede dosis har været brugt stabilt i mindst 2 uger før screeningskoloskopien.

• At have mulighed for at afbryde andre terapeutiske lægemidler til CU (undtagen de ovennævnte tilladte samtidige lægemidler) før forbehandling.
  For specifikke lægemidler, se "Afsnit 7.14 Forbudte Samtidige Behandlinger" i protokollen og de tilsvarende lægemiddeludvaskningsperiode-regler.
• Villig og i stand til at fuldføre de planlagte studieundersøgelser, herunder men ikke begrænset til endoskopiske undersøgelser.

Inklusionskriterier for Patienter med Crohns Sygdom (CS)

• Deltageren skal være diagnosticeret med Crohns sygdom mindst 3 måneder før inddeling, og diagnosen skal bekræftes af kliniske, endoskopiske og histopatologiske kriterier.
  Hvis der ikke er tilgængelig patologisk rapport, kan undersøgeren få prøver gennem yderligere biopsier i screeningsperioden og sende dem til et lokalt patologisk laboratorium til diagnostisk bekræftelse.
• Deltageren skal være en patient med moderat til svær aktiv Crohns sygdom, defineret som en Crohns Disease Activity Index (CDAI) score ≥ 220 point i screeningsperioden, og opfylde et af følgende vilkår:

Forhøjet C-reaktivt protein (CRP) niveau i screeningsperioden (baseret på den øvre grænse for referenceområdet i hvert studiecenters laboratorium); ELLER Koloskopi inden for 4 måneder før screening viser mindst 3 ikke-anastomotiske sår (hver med en diameter > 0,5 cm) eller mindst 10 aftøse sår (der involverer et kontinuerligt tarmsegment ≥ 10 cm), i overensstemmelse med karakteristika for Crohns sygdom; ELLER Computertomografi enterografi (CTE), Magnetisk Resonans Enterografi (MRE), kontrastforstærket tyndtarmsradiografi eller kapselendoskopi inden for 4 måneder før screening viser Crohns sygdom-relaterede sår (patienter med kun aftøse sår, fikserede strikturer eller tyndtarmsstrikturer med pre-stenotisk dilatering bør ikke inddeles).

• Deltagere med familiehistorie af kolorektal cancer, personlig historie med høj risiko for kolorektal cancer, alder > 50 år eller andre kendte højrisikofaktorer skal gennemføre den seneste kolorektal cancer-overvågning (herunder men ikke begrænset til koloskopi og endoskopisk biopsi, billeddiagnostik, tumormarkører osv.).
• Deltageren har utilstrækkelig effekt, tab af effekt eller dårlig tolerance over for mindst ét af følgende lægemidler:

Glukokortikoider:

Glukokortikoid-refrakter sygdom: Henviser til deltagere, der stadig har tegn og/eller symptomer på aktiv Crohns sygdom efter at have modtaget oral prednison (eller ækvivalent lægemiddel) i en daglig dosis på ≥ 30 mg eller budesonid i en daglig dosis på ≥ 9 mg i mindst 4 uger; ELLER Glukokortikoid-afhængig sygdom: Henviser til (1) manglende evne til at reducere dosis til prednison ækvivalent dosis < 10 mg/dag eller budesonid < 3 mg/dag inden for 3 måneder efter start af glukokortikoidbrug; eller (2) recidiv inden for 3 måneder efter afslutning af en glukokortikoidbehandlingsforløb; ELLER Glukokortikoid-intolerance: Henviser til bivirkninger, der fører til lægemiddelafbrydelse, når deltageren bruger glukokortikoider, herunder men ikke begrænset til Cushings syndrom, osteopeni/osteoporose, hyperglykæmi, neuropsykiatriske bivirkninger osv.

Immunmodulatorer:

Vedvarende tegn og/eller symptomer på aktiv sygdom eksisterer stadig efter brug af et af følgende lægemidler i mindst 3 måneder:

1. Oral azathioprin (AZA) i en daglig dosis på ≥ 1,5 mg/kg, eller 6-mercaptopurin (6-MP) i en daglig dosis på ≥ 0,75 mg/kg, eller methotrexat (MTX) med 25 mg pr. uge (intramuskulær injektion eller subkutan injektion); ELLER
2. Oral AZA eller 6-MP inden for det terapeutiske område bestemt af thiopurinmetabolittest; ELLER

3. Kombineret brug af thiopurin og allopurinol, og inden for det terapeutiske område bestemt af thiopurinmetabolittest; ELLER Intolerance over for mindst én immunmodulator: Bivirkninger, der fører til lægemiddelafbrydelse ved brug af enhver immunmodulator, herunder men ikke begrænset til kvalme/opkastning, mavesmerter, pankreatitis, abnorm leverfunktion, lymfopeni.

   • Deltager med biologisk terapi-fejl: Henviser til deltagere med utilstrækkelig effekt, tab af effekt eller dårlig tolerance over for mindst to biologiske midler af forskellige mekanismer, der er godkendt til behandling af Crohns sygdom (såsom anti-TNF-antistoffer, anti-IL-antistoffer eller anti-integrin-antistoffer).
     Undersøgerne skal kunne levere tilstrækkelige lægemiddelhistoriske optegnelser under induktionsperioden og/eller vedligeholdelsesperioden.
     Deltageren skal opfylde et af følgende kriterier:

Utilstrækkelig effekt: Henviser til vedvarende tegn og/eller symptomer på aktiv sygdom efter induktionsbehandling med induktionsdosis angivet i produktets indlægsseddel; ELLER Tab af effekt: Henviser til recidiv af tegn og/eller symptomer på aktiv sygdom efter opnåelse af klinisk forbedring under behandling med den godkendte vedligeholdelsesdosis; ELLER Dårlig tolerance: Henviser til bivirkninger, der fører til dosisreduktion eller afbrydelse, når deltageren bruger indenlands eller godkendte biologiske midler (herunder men ikke begrænset til infusion-relaterede hændelser, demyelinisering, kongestivt hjertesvigt osv.).

• Deltagere må anvende følgende lægemidler samtidigt i en stabil dosis under studiet:

Oral 5-aminosalicylsyre (5-ASA) behandling: Dosis har været stabil i mindst 2 uger før screeningskoloskopien; Oral glukokortikoidbehandling (prednison ≤ 20 mg/dag eller ækvivalent dosis, eller budesonid ≤ 9 mg/dag): Dosis har været stabil i mindst 2 uger før screeningskoloskopien; Antibiotika specifikt brugt til behandling af Crohns sygdom: Hvis brugt kontinuerligt, har dosis været stabil i mindst 2 uger før screeningskoloskopien; Probiotika: Såsom Saccharomyces boulardii osv., med stabil dosis i mindst 2 uger før screeningskoloskopien; Antidiarrhoika: Såsom loperamid, kombineret difenoxylat med atropin osv., brugt til kontrol af kronisk diarré.

• At have mulighed for at afbryde andre terapeutiske lægemidler til CS (undtagen de ovennævnte tilladte samtidige lægemidler) før forbehandling.
  For specifikke lægemidler, se "Afsnit 7.14 Forbudte Samtidige Behandlinger" i protokollen og de tilsvarende lægemiddeludvaskningsperiode-regler.
• Villig og i stand til at fuldføre de planlagte studieundersøgelser, herunder endoskopiske undersøgelser og daglige dagbogsoptegnelser.

Eksklusionskriterier:

• Tilstedeværelse af andre samtidige autoimmune sygdomme, der kan forstyrre tilskrivelsen af studiens sygdomsaktivitet signifikant eller udgøre yderligere sikkerhedsrisici.
  Men hvis deltagerens tilstand har været klinisk stabil i ≥ 3 måneder og ikke forventes at forstyrre studieundersøgelser, kan inddeling tillades efter bekræftelse af undersøgeren og sponsorernes medicinske monitor (eller deres udpegede).

Deltagere med følgende hjertesygdomme vil blive ekskluderet:

Historie med hjertesvigt klassificeret som New York Heart Association (NYHA) Klasse III eller IV.

Historie med myokardieinfarkt, kardiovaskulær angioplasti eller stentning, ustabil angina pectoris eller andre svære hjertesygdomme inden for 12 måneder før inddeling.

Historie med svære centralnervesystems (CNS) sygdomme, der kan påvirke deltagerens evne til at overholde studieprotokollen eller forstyrre nøjagtigheden af studieundersøgelser, såsom traumatisk hjerneskade, bevidsthedsforstyrrelse, epilepsi, cerebral iskæmi eller cerebral blødning.

Historie med ondartede svulster bortset fra helbredt ikke-melanom hudcancer eller carcinoma in situ (f.eks. carcinoma in situ af cervix, blære eller bryst), medmindre deltageren har været sygdomsfri i mindst 3 år.

Primær immundefekt.
Tilstedeværelse af ukontrolleret infektion; simple urinvejsinfektioner og øvre luftvejsinfektioner er tilladt efter bedømmelse af undersøgeren og sponsorernes medicinske monitor (eller deres udpegede).

Kendt historie med infektion med human immundefektvirus (HIV), hepatitis C-virus eller syfilis.

Aktiv eller latent hepatitis B-virusinfektion.
Positive resultater for Epstein-Barr-virus (EBV) eller cytomegalovirus (CMV) DNA eller IgM-antistoffer ved screening.

Historie med recidiverende tuberkulose eller kendt tilstedeværelse af recidiverende tuberkulose.
Deltagere med historie om tidligere chimært antigen receptor T-celle (CAR-T) terapi eller enhver anden genetisk modificeret immuncelleterapi vil blive ekskluderet.

Administration af levende-attenuerede vacciner inden for 4 uger før inddeling.
Historie med allergi over for enhver komponent af celleterapiproduktet.
Historie med overfølsomhed over for tacrolimus, eller tidligere forekomst af ≥ Grad 3 tacrolimus-relateret toksicitet (herunder men ikke begrænset til neurologisk, gastrointestinal, hepatisk, renal eller hematologisk toksicitet), især deltagere, der kræver indlæggelse, vil blive ekskluderet.
Andre tilfælde kan betragtes som egne efter bekræftelse af undersøgeren og sponsorernes medicinske monitor (eller deres udpegede).

Deltagelse i et andet klinisk forsøg inden for 30 dage før screening.
Gravide eller ammende deltagere samt deltagere med barnepotentiale, der ikke kan bruge effektive præventionsforanstaltninger.

Samtidige sygdomme, der kræver systemisk behandling med terapeutiske doser af glukokortikoider (undtagen glukokortikoidbehandling for binyrebarkinsufficiens).

Positive resultater for Clostridioides difficile (C. difficile) toksin eller andre tarmpatogener påvist inden for 30 dage før screeningskoloskopi eller ved screening.
For deltagere diagnosticeret med cytomegalovirus-associeret colitis, skal tilstrækkelig behandling være gennemført, og symptomer skal være fuldt ud opløst i mindst 3 måneder før screeningsendoskopien.

Patienter med historie med lymfom, leukæmi eller enhver ondartet svulst inden for de sidste 10 år må ikke inddeles.

Følgende forhold udelukker ikke inddeling:

Basalcellecarcinom eller pladecellecarcinom af huden, der er tilstrækkeligt behandlet uden tegn på metastase inden for 1 år; Carcinoma in situ af cervix, der er tilstrækkeligt behandlet uden tegn på recidiv inden for 3 år før baseline.

Patienter med signifikante, ukontrollerede neuropsykiatriske sygdomme, patienter, der efter undersøgerens bedømmelse er i risiko for selvmord, eller patienter med historie om alkoholafhængighed og/eller substansmisbrug aktuelt eller inden for det sidste år, må ikke inddeles.

Tilstedeværelse af ustabile eller ukontrollerede sygdomme, herunder men ikke begrænset til cerebrokardiovaskulære, respiratoriske, gastrointestinale (undtagen colitis ulcerosa), hepatiske, renale, endokrine, hematologiske eller neurologiske sygdomme, som kan påvirke patientsikkerheden under studiet eller forstyrre effektvurderingen.

Patienter med kendt allergi over for enhver komponent af undersøgelseslægemidlet må ikke inddeles.

Enhver anden tilstand, der anses for uegnet til deltagelse i studiet af undersøgeren.