Univerzální injekce CAR-T buněk cílící na CD19/BCMA u pacientů se zánětlivým onemocněním střev

Kritéria zařazení:

• Subjekt se do této studie zapojí dobrovolně a podepíše informovaný souhlas.
• Věk ≥ 18 let a ≤ 70 let, bez ohledu na pohlaví.

• Funkce orgánů a laboratorní testy:

  1. Funkce jater: Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2 × horní hranice normy (ULN); celkový bilirubin (TBIL) ≤ 2 × ULN (s výjimkou Gilbertova syndromu).
  2. Funkce ledvin: Kreatinin ≤ 1,5 × ULN nebo clearance kreatininu ≥ 40 ml/min.
  3. Kompletní krevní obraz: Počet neutrofilů ≥ 1 × 10⁹/l; hemoglobin ≥ 60 g/l; počet trombocytů ≥ 20 × 10⁹/l; počet lymfocytů > 0,3 × 10⁹/l.
  4. Koagulační funkce: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 × ULN nebo protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 × ULN.
  5. Saturace kyslíkem (SpO₂) ≥ 92 % v klidu na pokojovém vzduchu.
  6. Echokardiografie ukazuje ejekční frakci levé komory (LVEF) ≥ 50 %.
• Ženské subjekty plodného věku musí mít v době screeningu negativní výsledek těhotenského testu v séru nebo moči.
• Ženské subjekty plodného věku musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce od alespoň 28 dnů před zahájením lymfodeplece až do 12 měsíců po infuzi RD06-05. Mužské subjekty plodného věku musí souhlasit s používáním účinné bariérové antikoncepce od zahájení lymfodeplece až do 12 měsíců po infuzi RD06-05 a nesmí darovat semeno ani spermie po celou dobu trvání studie.

Kritéria zařazení pro pacienty s ulcerózní kolitidou (UC)

• Diagnóza ulcerózní kolitidy potvrzená klinickými a endoskopickými důkazy alespoň 3 měsíce před screeningem a ověřená histopatologickou zprávou. Pokud není k dispozici patologická zpráva, mohou být během screeningového období provedeny další biopsie k získání vzorků, které budou odeslány do místní patologické laboratoře k potvrzení diagnózy.
• Středně těžká až těžká aktivní ulcerózní kolitida, definovaná jako Mayo skóre mezi 6 a 12 body s endoskopickým podskóre ≥ 2 body (endoskopické vyšetření provedeno do 14 dnů před screeningem).
• Potvrzeno, že rozsah lézí ulcerózní kolitidy zasahuje nad rektosigmoidální spojení (přibližně ≥ 15 cm od análního okraje).
• Pacienti s rozsáhlou kolitidou nebo pankolitidou s délkou trvání onemocnění více než 8 let nebo levostrannou kolitidou s délkou trvání onemocnění více než 12 let musí mít písemný důkaz o provedení kolonoskopie do 12 měsíců před první screeningovou návštěvou (lze provést během screeningového období nebo do 14 dnů před screeningem).
• Subjekty s rodinnou anamnézou kolorektálního karcinomu, osobní anamnézou vysokého rizika kolorektálního karcinomu, věkem > 50 let nebo jinými známými rizikovými faktory musí mít dokončený screening na kolorektální karcinom (včetně, ale nejen, kolonoskopické biopsie, zobrazovacích metod, biomarkerů atd., které lze provést během screeningového období).
• Předchozí prokázaná nedostatečná odpověď, ztráta odpovědi nebo intolerance alespoň k jednomu z následujících léků:

Glukokortikoidy:

Po alespoň jednom cyklu indukční léčby (ekvivalentní perorálnímu prednisonu 30 mg denně po dobu 2 týdnů nebo intravenóznímu podání po dobu 1 týdne) stále přetrvávají známky a příznaky aktivního onemocnění; NEBO předchozí selhání alespoň dvou pokusů o snížení dávky glukokortikoidů pod perorální prednison 10 mg/den nebo ekvivalentní dávku; NEBO předchozí anamnéza intolerance glukokortikoidů (včetně, ale nejen: Cushingův syndrom, osteopenie nebo osteoporóza, hyperglykémie, nespavost, infekce atd.).

Imunomodulátory:

Po předchozí léčbě perorálním azathioprinem (≥ 1,5 mg/kg) nebo 6-merkaptopurinem (≥ 0,75 mg/kg) po dobu alespoň 8 týdnů stále přetrvávají známky a příznaky aktivního onemocnění; NEBO předchozí anamnéza intolerance alespoň k jednomu imunomodulátoru (včetně, ale nejen: nevolnost, zvracení, bolesti břicha, pankreatitida, abnormální jaterní testy, lymfopenie, mutace genu TPMT, infekce atd.).

• Pacienti s předchozí nedostatečnou odpovědí, ztrátou účinnosti nebo intolerancí alespoň ke dvěma lékům z různých mechanistických tříd mezi biologickou terapií (jako jsou protilátky proti TNF, protilátky proti IL nebo protilátky proti integrinům) nebo terapií inhibitorem Janus kinázy (JAK) (jako je upadacitinib) pro ulcerózní kolitidu. Výše uvedené léky musí být v zemi schváleny pro léčbu ulcerózní kolitidy. Zkoušející musí být schopen poskytnout relevantní záznamy o dostatečné klinické léčbě daným lékem. Pacienti musí splňovat kterékoli z následujících kritérií:

Nedostatečná účinnost: Navzdory indukční léčbě schválenou indukční dávkou podle pokynů v příbalové informaci pacient stále vykazuje známky a příznaky přetrvávajícího aktivního onemocnění; NEBO Ztráta účinnosti: Na základě předchozího prospěchu dochází k recidivě známek a příznaků aktivního onemocnění během léčby schválenou udržovací dávkou podle pokynů v příbalové informaci (i když je lék po dosažení klinického prospěchu dobrovolně vysazen, nepovažuje se to za selhání biologické terapie nebo intoleranci léčby ulcerózní kolitidy); NEBO Intolerance: Předchozí anamnéza intolerance k biologickým látkám nebo inhibitorům JAK schváleným pro ulcerózní kolitidu, včetně, ale nejen, infliximabu, adalimumabu, golimumabu, ustekinumabu, vedolizumabu, upadacitinibu nebo jiných (včetně, ale nejen, infuzních souvisejících událostí, demyelinizace, městnavého srdečního selhání nebo jakékoli lékové nežádoucí příhody vedoucí ke snížení dávky nebo vysazení).

• V této studii je povoleno používat následující léky ve stabilní dávce:

Léčba perorálním 5-aminosalicylátem (5-ASA): Předepsaná dávka byla používána stabilně alespoň 2 týdny před screeningovou kolonoskopií; Léčba perorálními glukokortikoidy (prednison ≤ 20 mg/den nebo ekvivalentní dávka, nebo tablety s prodlouženým uvolňováním budesonidu 9 mg/den): Předepsaná dávka byla používána stabilně alespoň 2 týdny před screeningovou kolonoskopií.

• Možnost vysadit další léčivé přípravky pro UC (kromě výše uvedených povolených současně podávaných léků) před předléčením. Pro konkrétní léky viz "Oddíl 7.14 Zakázané současné léčby" v protokolu a příslušná pravidla pro vylučovací období léků.
• Ochota a schopnost dokončit plánovaná vyšetření studie, včetně, ale nejen, endoskopických vyšetření.

Kritéria zařazení pro pacienty s Crohnovou chorobou (CD)

• Subjekt musí mít diagnózu Crohnovy choroby alespoň 3 měsíce před zařazením a diagnóza musí být potvrzena klinickými, endoskopickými a histopatologickými kritérii. Pokud není k dispozici patologická zpráva, může zkoušející získat vzorky pomocí dalších biopsií během screeningového období a odeslat je do místní patologické laboratoře k potvrzení diagnózy.
• Subjekt musí být pacient se středně těžkou až těžkou aktivní Crohnovou chorobou, definovanou jako skóre indexu aktivity Crohnovy choroby (CDAI) ≥ 220 bodů během screeningového období, a splňovat kterékoli z následujících podmínek:

Zvýšená hladina C-reaktivního proteinu (CRP) během screeningového období (na základě horní hranice referenčního rozmezí laboratoře každého studijního centra); NEBO Kolonoskopie do 4 měsíců před screeningem ukazuje alespoň 3 neanastomotické vředy (každý o průměru > 0,5 cm) nebo alespoň 10 aftózních vředů (zahrnujících souvislý střevní segment ≥ 10 cm), v souladu s charakteristikami Crohnovy choroby; NEBO CT enterografie (CTE), MR enterografie (MRE), kontrastní radiografie tenkého střeva nebo kapslová endoskopie do 4 měsíců před screeningem ukazuje vředy související s Crohnovou chorobou (pacienti pouze s aftózními vředy, fixními strikturami nebo strikturami tenkého střeva s predstenotickou dilatací by neměli být zařazeni).

• Subjekty s rodinnou anamnézou kolorektálního karcinomu, osobní anamnézou vysokého rizika kolorektálního karcinomu, věkem > 50 let nebo jinými známými vysokorizikovými faktory musí mít dokončený nejnovější monitoring kolorektálního karcinomu (včetně, ale nejen, kolonoskopie a endoskopické biopsie, zobrazovacích metod, nádorových biomarkerů atd.).
• Subjekt má nedostatečnou účinnost, ztrátu účinnosti nebo špatnou toleranci alespoň k jednomu z následujících léků:

Glukokortikoidy:

Onemocnění refrakterní na glukokortikoidy: Odkazuje na subjekty, které stále mají známky a/nebo příznaky aktivní Crohnovy choroby po podání perorálního prednisonu (nebo ekvivalentního léku) v denní dávce ≥ 30 mg nebo budesonidu v denní dávce ≥ 9 mg po dobu alespoň 4 týdnů; NEBO Onemocnění závislé na glukokortikoidech: Odkazuje na (1) neschopnost snížit dávku na ekvivalent prednisonu < 10 mg/den nebo budesonid < 3 mg/den do 3 měsíců po zahájení užívání glukokortikoidů; nebo (2) recidivu do 3 měsíců po dokončení cyklu léčby glukokortikoidy; NEBO Intolerance glukokortikoidů: Odkazuje na nežádoucí účinky, které vedou k vysazení léku, když subjekt užívá glukokortikoidy, včetně, ale nejen, Cushingova syndromu, osteopenie/osteoporózy, hyperglykémie, neuropsychiatrických nežádoucích účinků atd.

Imunomodulátory:

Po použití kteréhokoli z následujících léků po dobu alespoň 3 měsíců stále přetrvávají známky a/nebo příznaky aktivního onemocnění:

1. Perorální azathioprin (AZA) v denní dávce ≥ 1,5 mg/kg, nebo 6-merkaptopurin (6-MP) v denní dávce ≥ 0,75 mg/kg, nebo methotrexát (MTX) 25 mg týdně (intramuskulární nebo subkutánní injekce); NEBO
2. Perorální AZA nebo 6-MP v terapeutickém rozmezí stanoveném detekcí metabolitů thiopurinu; NEBO

3. Kombinované užívání thiopurinu a alopurinolu a v terapeutickém rozmezí stanoveném detekcí metabolitů thiopurinu; NEBO Intolerance alespoň k jednomu imunomodulátoru: Nežádoucí účinky vedoucí k vysazení léku při užívání jakéhokoli imunomodulátoru, včetně, ale nejen, nevolnosti/zvracení, bolesti břicha, pankreatitidy, abnormální funkce jater, lymfopenie.

   • Subjekt se selháním biologické terapie: Odkazuje na subjekty s nedostatečnou účinností, ztrátou účinnosti nebo špatnou tolerancí alespoň ke dvěma biologickým látkám různých mechanismů, které byly schváleny pro léčbu Crohnovy choroby (jako jsou protilátky proti TNF, protilátky proti IL nebo protilátky proti integrinům). Zkoušející musí být schopen poskytnout dostatečné záznamy o léčbě během indukčního období a/nebo udržovacího období. Subjekt musí splňovat jedno z následujících kritérií:

Nedostatečná účinnost: Odkazuje na přetrvávající známky a/nebo příznaky aktivního onemocnění po indukční léčbě indukční dávkou specifikovanou v příbalové informaci výrobku; NEBO Ztráta účinnosti: Odkazuje na recidivu známek a/nebo příznaků aktivního onemocnění po dosažení klinického zlepšení během léčby schválenou udržovací dávkou; NEBO Špatná tolerance: Odkazuje na nežádoucí účinky, které vedou ke snížení dávky nebo vysazení, když subjekt užívá domácí nebo schválené biologické látky (včetně, ale nejen, infuzních souvisejících událostí, demyelinizace, městnavého srdečního selhání atd.).

• Subjektům je během studie povoleno současně užívat následující léky ve stabilní dávce:

Léčba perorálním 5-aminosalicylátem (5-ASA): Dávka byla stabilní alespoň 2 týdny před screeningovou kolonoskopií; Léčba perorálními glukokortikoidy (prednison ≤ 20 mg/den nebo ekvivalentní dávka, nebo budesonid ≤ 9 mg/den): Dávka byla stabilní alespoň 2 týdny před screeningovou kolonoskopií; Antibiotika specificky používaná k léčbě Crohnovy choroby: Pokud se používají kontinuálně, dávka byla stabilní alespoň 2 týdny před screeningovou kolonoskopií; Probiotika: Jako Saccharomyces boulardii atd., se stabilní dávkou alespoň 2 týdny před screeningovou kolonoskopií; Antidiarrhoika: Jako loperamid, kombinovaný difenoxylát s atropinem atd., používané ke kontrole chronického průjmu.

• Možnost vysadit další léčivé přípravky pro CD (kromě výše uvedených povolených současně podávaných léků) před předléčením. Pro konkrétní léky viz "Oddíl 7.14 Zakázané současné léčby" v protokolu a příslušná pravidla pro vylučovací období léků.
• Ochota a schopnost dokončit plánovaná vyšetření studie, včetně endoskopických vyšetření a denních záznamů.

Vylučovací kritéria:

• Přítomnost dalších současně se vyskytujících autoimunitních onemocnění, která mohou významně interferovat s přisuzováním aktivity studovaného onemocnění nebo představovat další bezpečnostní rizika. Nicméně, pokud je stav subjektu klinicky stabilní po dobu ≥ 3 měsíců a neočekává se, že by interferoval s hodnocením studie, může být zařazení povoleno po potvrzení zkoušejícím a lékařským monitorem zadavatele (nebo jejich zástupcem).

Subjekty s následujícími srdečními chorobami budou vyloučeny:

Anamnéza srdečního selhání klasifikovaného jako New York Heart Association (NYHA) třída III nebo IV.

Anamnéza infarktu myokardu, kardiovaskulární angioplastiky nebo stentování, nestabilní anginy pectoris nebo jiných závažných srdečních chorob do 12 měsíců před zařazením.

Anamnéza závažných onemocnění centrálního nervového systému (CNS), která mohou ovlivnit schopnost subjektu dodržovat studijní protokol nebo interferovat s přesností hodnocení studie, jako je traumatické poranění mozku, porucha vědomí, epilepsie, cerebrální ischemie nebo krvácení do mozku.

Anamnéza maligních nádorů kromě vyléčeného nemelanomového karcinomu kůže nebo karcinomu in situ (např. karcinomu in situ děložního čípku, močového měchýře nebo prsu), pokud subjekt nebyl bez onemocnění alespoň 3 roky.

Primární imunodeficience. Přítomnost nekontrolované infekce; jednoduché infekce močových cest a infekce horních cest dýchacích jsou povoleny dle úsudku zkoušejícího a lékařského monitora zadavatele (nebo jejich zástupce).

Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV), virem hepatitidy C nebo syfilis.

Aktivní nebo latentní infekce virem hepatitidy B. Pozitivní výsledky pro DNA viru Epstein-Barrové (EBV) nebo cytomegaloviru (CMV) nebo IgM protilátky při screeningu.

Anamnéza rekurentní tuberkulózy nebo známá přítomnost rekurentní tuberkulózy. Subjekty s anamnézou předchozí terapie chimérickým antigenním receptorem T-buněk (CAR-T) nebo jakékoli jiné geneticky modifikované imunitní buněčné terapie budou vyloučeny.

Podání živých atenuovaných vakcín do 4 týdnů před zařazením. Anamnéza alergie na jakoukoli složku přípravku buněčné terapie. Anamnéza přecitlivělosti na takrolimus nebo předchozí výskyt toxicity související s takrolimem ≥ stupně 3 (včetně, ale nejen, neurologické, gastrointestinální, jaterní, renální nebo hematologické toxicity), zejména subjekty vyžadující hospitalizaci, budou vyloučeny. Jiné případy mohou být po potvrzení zkoušejícím a lékařským monitorem zadavatele (nebo jejich zástupcem) považovány za způsobilé.

Účast v jiné klinické studii do 30 dnů před screeningem. Těhotné nebo kojící subjekty, stejně jako subjekty plodného věku, které nemohou používat účinná antikoncepční opatření.

Současná onemocnění vyžadující systémovou léčbu terapeutickými dávkami glukokortikoidů (kromě léčby glukokortikoidy pro adrenální insuficienci).

Pozitivní výsledky pro toxin Clostridioides difficile (C. difficile) nebo jiné střevní patogeny zjištěné do 30 dnů před screeningovou kolonoskopií nebo při screeningu. U subjektů s diagnózou kolitidy asociované s cytomegalovirem musí být adekvátní léčba dokončena a příznaky musí být plně vyřešeny alespoň 3 měsíce před screeningovou endoskopií.

Pacienti s anamnézou lymfomu, leukémie nebo jakéhokoli maligního nádoru v posledních 10 letech nesmějí být zařazeni.

Následující podmínky nevylučují zařazení:

Bazocelulární karcinom nebo spinocelulární karcinom kůže adekvátně léčený bez důkazů metastáz do 1 roku; Karcinom in situ děložního čípku adekvátně léčený bez důkazů recidivy do 3 let před výchozím stavem.

Pacienti s významnými, nekontrolovanými neuropsychiatrickými onemocněními, pacienti považovaní zkoušejícím za ohrožené sebevraždou nebo pacienti s anamnézou závislosti na alkoholu a/nebo zneužívání návykových látek v současnosti nebo v minulém roce nesmějí být zařazeni.

Přítomnost nestabilních nebo nekontrolovaných onemocnění, včetně, ale nejen, cerebrokardiovaskulárních, respiračních, gastrointestinálních (kromě ulcerózní kolitidy), jaterních, renálních, endokrinních, hematologických nebo neurologických onemocnění, která mohou ovlivnit bezpečnost pacienta během studie nebo interferovat s hodnocením účinnosti.

Pacienti se známou alergií na jakoukoli složku zkoumaného léku nesmějí být zařazeni.

Jakékoli jiné podmínky považované zkoušejícím za nevhodné pro účast ve studii.