CD19/BCMAを標的とするユニバーサルCAR-T細胞注入を炎症性腸疾患患者に適用

適格基準:

• 被験者は本試験に自発的に参加し、インフォームドコンセントに署名すること。
• 性別を問わず、年齢が18歳以上70歳以下であること。

• 臓器機能および臨床検査:

  1. 肝機能: アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）≤ 2 × 正常上限（ULN）；総ビリルビン（TBIL）≤ 2 × ULN（ギルバート症候群を除く）。
  2. 腎機能: クレアチニン ≤ 1.5 × ULN または クレアチニンクリアランス ≥ 40 ml/分。
  3. 全血球計算: 好中球数 ≥ 1 × 10⁹/L；ヘモグロビン ≥ 60 g/L；血小板数 ≥ 20 × 10⁹/L；リンパ球数 > 0.3 × 10⁹/L。
  4. 凝固機能: 国際標準化比（INR）≤ 1.5 × ULN、またはプロトロンビン時間（PT）≤ 1.5 × ULN。
  5. 安静時室内空気下での酸素飽和度（SpO₂）≥ 92%。
  6. 心エコー検査で左室駆出率（LVEF）≥ 50%を示すこと。
• 妊娠可能な女性被験者は、スクリーニング時に血清または尿妊娠検査で陰性であること。
• 妊娠可能な女性被験者は、リンパ球除去開始の少なくとも28日前からRD06-05投与後12ヶ月まで、効果的な避妊法を使用することに同意すること。妊娠可能な男性被験者は、リンパ球除去開始からRD06-05投与後12ヶ月まで、効果的なバリア避妊法を使用することに同意し、かつ試験期間全体を通じて精液または精子を提供しないこと。

潰瘍性大腸炎（UC）患者の適格基準

• スクリーニングの少なくとも3ヶ月前に、臨床的および内視鏡的証拠によって確認され、かつ病理組織学的報告によって裏付けられた潰瘍性大腸炎の診断。病理学的報告がない場合、スクリーニング期間中に追加生検を実施して検体を採取し、それを地域の病理検査室に送付して診断確認を行うことができる。
• 中等度から重度の活動性潰瘍性大腸炎で、メイヨースコアが6点から12点の範囲であり、内視鏡サブスコアが2点以上であること（スクリーニング前14日以内に実施された内視鏡検査）。
• 潰瘍性大腸炎の病変範囲が直腸S状結腸接合部より上部（肛門縁から約15cm以上）に及ぶことが確認されていること。
• 広範囲大腸炎または全大腸炎で罹病期間が8年以上、または左側大腸炎で罹病期間が12年以上の患者は、初回スクリーニング訪問の12ヶ月以内に大腸内視鏡検査を受けた記録（スクリーニング期間中またはスクリーニング前14日以内に実施されたもの）を書面で提示すること。
• 大腸癌の家族歴、大腸癌の個人ハイリスク歴、年齢＞50歳、またはその他の既知のリスク因子を有する被験者は、大腸癌関連スクリーニング（大腸内視鏡生検、画像検査、バイオマーカーなどを含むがこれらに限らず、スクリーニング期間中に実施可能）を完了していること。
• 過去に以下の薬剤の少なくとも1つに対して、十分な反応が得られなかった、反応を失った、または不耐容であったことが証明されていること:

副腎皮質ステロイド:

少なくとも1サイクルの導入療法（経口プレドニゾン30mg/日相当を2週間、または静脈内投与を1週間）後も、持続的な活動性疾患の兆候および症状が存在する；または、過去に少なくとも2回、副腎皮質ステロイドの用量を経口プレドニゾン10mg/日未満または同等用量に減量しようとして失敗した；または、過去に副腎皮質ステロイド不耐容の既往がある（クッシング症候群、骨減少症または骨粗鬆症、高血糖、不眠、感染症などを含むがこれらに限らない）。

免疫調節剤:

過去にアザチオプリン（≥ 1.5 mg/kg/日）または6-メルカプトプリン（≥ 0.75 mg/kg/日）を少なくとも8週間投与後も、持続的な活動性疾患の兆候および症状が存在する；または、過去に少なくとも1つの免疫調節剤に対する不耐容の既往がある（悪心、嘔吐、腹痛、膵炎、肝機能検査異常、リンパ球減少症、TPMT遺伝子変異、感染症などを含むがこれらに限らない）。

• 過去に、潰瘍性大腸炎に対する生物学的療法（抗TNF抗体、抗IL抗体、または抗インテグリン抗体など）またはヤヌスキナーゼ（JAK）阻害剤療法（ウパダシチニブなど）において、異なる作用機序を有する少なくとも2種類の薬剤に対して、十分な反応が得られなかった、有効性を失った、または不耐容であった患者。上記薬剤は、潰瘍性大腸炎治療のために国内で承認されているものでなければならない。研究者は、当該薬剤の十分な臨床治療に関する関連記録を提供できなければならない。患者は以下のいずれかの基準を満たさなければならない:

有効性不十分: 薬剤添付文書に規定された承認導入用量による導入療法にもかかわらず、患者が持続的な活動性疾患の兆候および症状を示す；または、有効性喪失: 過去の利益を基に、薬剤添付文書に規定された承認維持用量による治療中に、活動性疾患の兆候および症状が再発する（臨床的利益を得た後に自発的に薬剤を中止した場合でも、潰瘍性大腸炎治療における生物学的療法の失敗または不耐容とはみなされない）；または、不耐容: 潰瘍性大腸炎に承認されている生物学的製剤またはJAK阻害剤に対する不耐容の既往がある（インフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブ、ウステキヌマブ、ベドリズマブ、ウパダシチニブなどを含むがこれらに限らず、輸注関連事象、脱髄疾患、うっ血性心不全、または用量減量または中止に至らしめた薬剤関連有害事象を含む）。

• 以下の薬剤は、安定用量で研究中に併用が許可される:

経口5-アミノサリチル酸（5-ASA）治療: 処方用量がスクリーニング大腸内視鏡検査前少なくとも2週間安定して使用されていること；経口副腎皮質ステロイド治療（プレドニゾン ≤ 20 mg/日または同等用量、または徐放性ブデソニド錠9 mg/日）: 処方用量がスクリーニング大腸内視鏡検査前少なくとも2週間安定して使用されていること。

• 前処置前に、UCのその他の治療薬（上記の許可された併用薬を除く）を中止する条件を有すること。具体的な薬剤については、試験計画書の「7.14節 禁止併用治療」および対応する薬剤ウォッシュアウト期間の規定を参照のこと。
• 計画された研究評価（内視鏡検査を含むがこれに限らない）を完了する意思と能力を有すること。

クローン病（CD）患者の適格基準

• 被験者は、登録の少なくとも3ヶ月前にクローン病と診断されており、かつその診断が臨床的、内視鏡的、および病理組織学的基準によって確認されていること。病理学的報告がない場合、研究者はスクリーニング期間中に追加生検を通じて検体を採取し、地域の病理検査室に送付して診断確認を行うことができる。
• 被験者は、中等度から重度の活動性クローン病患者でなければならず、スクリーニング期間中のクローン病活動性指数（CDAI）スコアが ≥ 220点であり、かつ以下のいずれかの条件を満たすこと:

スクリーニング期間中のC反応性蛋白（CRP）値の上昇（各研究施設の検査室の基準範囲上限に基づく）；または、スクリーニング前4ヶ月以内の大腸内視鏡検査で、少なくとも3つの非吻合部潰瘍（各直径 > 0.5 cm）または少なくとも10個のアフタ性潰瘍（連続した腸管領域 ≥ 10 cm）が認められ、クローン病の特徴と一致すること；または、スクリーニング前4ヶ月以内のCT小腸造影（CTE）、MR小腸造影（MRE）、造影小腸X線検査、またはカプセル内視鏡検査で、クローン病関連の潰瘍が認められること（アフタ性潰瘍のみ、固定性狭窄、または狭窄前拡張を伴う小腸狭窄を有する患者は登録すべきでない）。

副腎皮質ステロイド:

ステロイド抵抗性疾患: 経口プレドニゾン（または同等薬剤）を ≥ 30 mg/日、またはブデソニドを ≥ 9 mg/日の用量で少なくとも4週間投与後も、活動性クローン病の兆候および/または症状が持続する被験者を指す；または、ステロイド依存性疾患: （1）副腎皮質ステロイド使用開始後3ヶ月以内に、プレドニゾン換算量＜10 mg/日またはブデソニド＜3 mg/日に減量できない；または（2）副腎皮質ステロイド治療コース完了後3ヶ月以内に再発する被験者を指す；または、ステロイド不耐容: 被験者が副腎皮質ステロイドを使用した際に薬剤中止に至る有害反応を指す（クッシング症候群、骨減少症/骨粗鬆症、高血糖、神経精神学的有害反応などを含むがこれらに限らない）。

免疫調節剤:

以下のいずれかの薬剤を少なくとも3ヶ月間使用後も、活動性疾患の持続的な兆候および/または症状が存在すること:

1. 経口アザチオプリン（AZA）≥ 1.5 mg/kg/日、または6-メルカプトプリン（6-MP）≥ 0.75 mg/kg/日、またはメトトレキサート（MTX）25 mg/週（筋内注射または皮下注射）；または
2. チオプリン代謝物測定によって決定された治療域内の経口AZAまたは6-MP；または

3. チオプリンとアロプリノールの併用、およびチオプリン代謝物測定によって決定された治療域内；または、少なくとも1つの免疫調節剤に対する不耐容: いずれかの免疫調節剤使用時に薬剤中止に至る有害反応（悪心/嘔吐、腹痛、膵炎、肝機能異常、リンパ球減少症などを含むがこれらに限らない）。

   • 生物学的療法失敗の被験者: クローン病治療に承認されている異なる作用機序を有する少なくとも2種類の生物学的製剤（抗TNF抗体、抗IL抗体、または抗インテグリン抗体など）に対して、有効性不十分、有効性喪失、または耐容性不良である被験者を指す。研究者は、導入期および/または維持期における十分な薬剤投与歴の記録を提供できなければならない。被験者は以下のいずれかの基準を満たさなければならない:

有効性不十分: 製品添付文書に規定された導入用量による導入療法後も、活動性疾患の持続的な兆候および/または症状が存在すること；または、有効性喪失: 承認維持用量による治療中に臨床的改善を得た後に、活動性疾患の兆候および/または症状が再発すること；または、耐容性不良: 被験者が国内承認または承認された生物学的製剤を使用した際に、用量減量または中止に至る有害反応を指す（輸注関連事象、脱髄疾患、うっ血性心不全などを含むがこれらに限らない）。

• 被験者は、研究中に以下の薬剤を安定用量で併用することが許可される:

経口5-アミノサリチル酸（5-ASA）治療: 用量がスクリーニング大腸内視鏡検査前少なくとも2週間安定していること；経口副腎皮質ステロイド治療（プレドニゾン ≤ 20 mg/日または同等用量、またはブデソニド ≤ 9 mg/日）: 用量がスクリーニング大腸内視鏡検査前少なくとも2週間安定していること；クローン病治療に特化した抗生物質: 連続使用する場合、用量がスクリーニング大腸内視鏡検査前少なくとも2週間安定していること；プロバイオティクス: サッカロミセス・ブラウディなど、スクリーニング大腸内視鏡検査前少なくとも2週間安定した用量で使用されていること；止瀉薬: 慢性下痢のコントロールに使用されるロペラミド、複方ジフェノキシレート・アトロピンなど。

• 前処置前に、CDのその他の治療薬（上記の許可された併用薬を除く）を中止する条件を有すること。具体的な薬剤については、試験計画書の「7.14節 禁止併用治療」および対応する薬剤ウォッシュアウト期間の規定を参照のこと。
• 計画された研究評価（内視鏡検査および日誌記録を含む）を完了する意思と能力を有すること。

除外基準:

• 研究疾患活動性の帰属に重大な干渉をもたらす、または追加的な安全性リスクをもたらす可能性のある他の併存自己免疫疾患の存在。ただし、被験者の状態が臨床的に ≥ 3ヶ月安定しており、研究評価を妨げないと判断される場合、研究者およびスポンサーのメディカルモニター（またはその代行者）の確認後、登録が許可されることがある。

以下の心疾患を有する被験者は除外される:

ニューヨーク心臓協会（NYHA）分類III度またはIV度の心不全の既往。

登録前12ヶ月以内の心筋梗塞、心血管形成術またはステント留置術、不安定狭心症、またはその他の重度の心疾患の既往。

被験者の試験計画遵守能力に影響を与える、または研究評価の正確性を妨げる可能性のある重度の中枢神経系（CNS）疾患の既往（外傷性脳損傷、意識障害、てんかん、脳虚血、または脳出血など）。

治癒した非黒色腫皮膚癌または上皮内癌（子宮頸部、膀胱、または乳房の上皮内癌など）を除く悪性腫瘍の既往。ただし、被験者が少なくとも3年間無病状態である場合を除く。

原発性免疫不全症。管理されていない感染症の存在；単純な尿路感染症および上気道感染症は、研究者およびスポンサーのメディカルモニター（またはその代行者）の判断により許可される。

ヒト免疫不全ウイルス（HIV）、C型肝炎ウイルス、または梅毒の感染既往が既知であること。

活動性または潜在性のB型肝炎ウイルス感染。スクリーニング時のエプスタイン・バーウイルス（EBV）またはサイトメガロウイルス（CMV）DNAまたはIgM抗体陽性。

再発性結核の既往または既知の再発性結核の存在。過去にキメラ抗原受容体T細胞（CAR-T）療法またはその他の遺伝子改変免疫細胞療法を受けた既往を有する被験者は除外される。

登録前4週間以内の生ワクチンの投与。細胞療法製品のいずれかの成分に対するアレルギーの既往。タクロリムスに対する過敏症の既往、または過去に ≥ グレード3のタクロリムス関連毒性（神経学的、胃腸、肝、腎、または血液学的毒性などを含むがこれらに限らず、特に入院を要する被験者）が発生した既往を有する被験者は除外される。その他の場合は、研究者およびスポンサーのメディカルモニター（またはその代行者）の確認後、適格と判断されることがある。

スクリーニング前30日以内に他の臨床試験に参加していること。妊娠中または授乳中の被験者、および効果的な避妊法を使用できない妊娠可能な被験者。

治療用量の副腎皮質ステロイドによる全身治療を必要とする併存疾患（副腎不全に対する副腎皮質ステロイド治療を除く）。

大腸内視鏡スクリーニング前30日以内またはスクリーニング時に検出されたクロストリジオイデス・ディフィシル（C. difficile）毒素またはその他の腸管病原体陽性。サイトメガロウイルス関連大腸炎と診断された被験者は、適切な治療を完了し、スクリーニング内視鏡検査前少なくとも3ヶ月間症状が完全に消失していること。

過去10年以内にリンパ腫、白血病、またはいずれかの悪性腫瘍の既往を有する患者は登録を許可されない。

以下の状態は登録を除外しない:

十分に治療され、1年以内に転移の証拠のない基底細胞癌または有棘細胞癌；ベースライン前3年以内に十分に治療され、再発の証拠のない子宮頸部上皮内癌。

重大で管理されていない神経精神疾患を有する患者、研究者によって自殺リスクがあると判断された患者、または現在または過去1年以内にアルコール依存および/または薬物乱用の既往を有する患者は登録を許可されない。

不安定または管理されていない疾患の存在（脳心血管、呼吸器、胃腸（潰瘍性大腸炎を除く）、肝、腎、内分泌、血液、または神経学的疾患を含むがこれらに限らず）、これらは研究中の患者安全性に影響を与える、または有効性評価を妨げる可能性がある。

試験薬のいずれかの成分に対する既知のアレルギーを有する患者は登録を許可されない。

研究者によって研究参加に不適切と判断されるその他のいかなる状態。