Injection universelle de cellules CAR-T ciblant CD19/BCMA chez les patients atteints de maladie inflammatoire chronique de l'intestin

Critères d'inclusion :

• Le sujet participe volontairement à cet essai et signe le formulaire de consentement éclairé.
• Âgé ≥ 18 ans et ≤ 70 ans, quel que soit le sexe.

• Fonction des organes et tests de laboratoire :

  1. Fonction hépatique : Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2 × limite supérieure de la normale (LSN) ; bilirubine totale (TBIL) ≤ 2 × LSN (sauf pour le syndrome de Gilbert).
  2. Fonction rénale : Créatinine ≤ 1,5 × LSN ou clairance de la créatinine ≥ 40 ml/min.
  3. Numération formule sanguine complète : Numération des neutrophiles ≥ 1 × 10⁹/L ; Hémoglobine ≥ 60 g/L ; Numération des plaquettes ≥ 20 × 10⁹/L ; Numération des lymphocytes > 0,3 × 10⁹/L.
  4. Fonction de coagulation : Rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 × LSN, ou temps de prothrombine (TP) ≤ 1,5 × LSN.
  5. Saturation en oxygène (SpO₂) ≥ 92 % en air ambiant au repos.
  6. L'échocardiographie montre une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 %.
• Les sujets féminins en âge de procréer doivent avoir un résultat négatif au test de grossesse sérique ou urinaire lors du dépistage.
• Les sujets féminins en âge de procréer doivent accepter d'utiliser des méthodes contraceptives hautement efficaces à partir d'au moins 28 jours avant le début de la lymphodéplétion jusqu'à 12 mois après la perfusion de RD06-05. Les sujets masculins en âge de procréer doivent accepter d'utiliser des méthodes contraceptives barrières efficaces à partir du début de la lymphodéplétion jusqu'à 12 mois après la perfusion de RD06-05, et ne doivent pas faire don de sperme ou de spermatozoïdes pendant toute la durée de l'essai.

Critères d'inclusion pour les patients atteints de colite ulcéreuse (CU)

• Diagnostic de colite ulcéreuse confirmé par des preuves cliniques et endoscopiques au moins 3 mois avant le dépistage, et vérifié par un rapport histopathologique. Si aucun rapport pathologique n'est disponible, des biopsies supplémentaires peuvent être réalisées pendant la période de dépistage pour obtenir des échantillons, qui seront envoyés à un laboratoire de pathologie local pour confirmation du diagnostic.
• Colite ulcéreuse active modérée à sévère, définie par un score de Mayo entre 6 et 12 points avec un sous-score endoscopique ≥ 2 points (examen endoscopique réalisé dans les 14 jours précédant le dépistage).
• Confirmé que l'étendue des lésions de colite ulcéreuse implique au-dessus de la jonction rectosigmoïdienne (environ ≥ 15 cm de la marge anale).
• Les patients atteints de colite extensive ou pancolite avec une durée de maladie de plus de 8 ans, ou de colite du côté gauche avec une durée de maladie de plus de 12 ans, doivent avoir une preuve écrite d'avoir subi une coloscopie dans les 12 mois précédant la première visite de dépistage (peut être réalisée pendant la période de dépistage ou dans les 14 jours précédant le dépistage).
• Les sujets ayant des antécédents familiaux de cancer colorectal, des antécédents personnels de risque élevé de cancer colorectal, un âge > 50 ans, ou d'autres facteurs de risque connus doivent avoir terminé le dépistage lié au cancer colorectal (y compris mais sans s'y limiter la biopsie coloscopique, l'imagerie, les biomarqueurs, etc., qui peuvent être réalisés pendant la période de dépistage).
• Réponse inadéquate, perte de réponse ou intolérance précédemment prouvée à au moins l'un des médicaments suivants :

Glucocorticoïdes :

Après au moins un cycle de traitement d'induction (équivalent à la prednisone orale 30 mg par jour pendant 2 semaines ou administration intraveineuse pendant 1 semaine), des signes et symptômes de maladie active persistante existent encore ; OU Échec précédent d'au moins deux tentatives de réduction de la dose de glucocorticoïdes en dessous de la prednisone orale 10 mg/jour ou dose équivalente ; OU Antécédents d'intolérance aux glucocorticoïdes (y compris mais sans s'y limiter : syndrome de Cushing, ostéopénie ou ostéoporose, hyperglycémie, insomnie, infection, etc.).

Immunomodulateurs :

Après un traitement précédent avec l'azathioprine orale (≥ 1,5 mg/kg) ou la 6-mercaptopurine (≥ 0,75 mg/kg) pendant au moins 8 semaines, des signes et symptômes de maladie active persistante existent encore ; OU Antécédents d'intolérance à au moins un immunomodulateur (y compris mais sans s'y limiter : nausées, vomissements, douleurs abdominales, pancréatite, tests de fonction hépatique anormaux, lymphopénie, mutation du gène TPMT, infection, etc.).

• Patients ayant eu une réponse inadéquate, une perte d'efficacité ou une intolérance précédente à au moins deux médicaments de classes mécanistiques différentes parmi la thérapie biologique (tels que les anticorps anti-TNF, anti-IL, ou anti-intégrine) ou la thérapie par inhibiteur de Janus kinase (JAK) (telle que l'upadacitinib) pour la colite ulcéreuse. Les médicaments susmentionnés doivent être approuvés localement pour le traitement de la colite ulcéreuse. Les investigateurs doivent être en mesure de fournir des dossiers pertinents d'un traitement clinique suffisant avec le médicament. Les patients doivent remplir l'un des critères suivants :

Efficacité inadéquate : Malgré le traitement d'induction avec la dose d'induction approuvée telle que spécifiée dans la notice du médicament, le patient présente encore des signes et symptômes de maladie active persistante ; OU Perte d'efficacité : Sur la base d'un bénéfice précédent, une récurrence des signes et symptômes de maladie active survient pendant le traitement avec la dose d'entretien approuvée telle que spécifiée dans la notice du médicament (même si le médicament est arrêté volontairement après avoir obtenu un bénéfice clinique, cela n'est pas considéré comme un échec de la thérapie biologique ou une intolérance au traitement de la colite ulcéreuse) ; OU Intolérance : Antécédents d'intolérance aux agents biologiques ou aux inhibiteurs de JAK approuvés pour la colite ulcéreuse, y compris mais sans s'y limiter l'infliximab, l'adalimumab, le golimumab, l'ustekinumab, le vedolizumab, l'upadacitinib, ou d'autres (y compris mais sans s'y limiter les événements liés à la perfusion, la démyélinisation, l'insuffisance cardiaque congestive, ou tout événement indésirable lié au médicament entraînant une réduction de dose ou un arrêt).

• Les médicaments suivants sont autorisés à être utilisés dans l'étude à dose stable :

Traitement par acide 5-aminosalicylique (5-ASA) oral : La posologie prescrite a été utilisée de manière stable pendant au moins 2 semaines avant la coloscopie de dépistage ; Traitement par glucocorticoïdes oraux (prednisone ≤ 20 mg/jour ou dose équivalente, ou comprimés de budésonide à libération prolongée 9 mg/jour) : La posologie prescrite a été utilisée de manière stable pendant au moins 2 semaines avant la coloscopie de dépistage.

• Avoir la condition d'arrêter les autres médicaments thérapeutiques pour la CU (à l'exception des médicaments concomitants autorisés mentionnés ci-dessus) avant le prétraitement. Pour des médicaments spécifiques, veuillez vous référer à la "Section 7.14 Traitements concomitants interdits" dans le protocole et aux réglementations correspondantes de période de sevrage médicamenteux.
• Disposé et capable de réaliser les évaluations prévues de l'étude, y compris mais sans s'y limiter les examens endoscopiques.

Critères d'inclusion pour les patients atteints de maladie de Crohn (MC)

• Le sujet doit être diagnostiqué avec la maladie de Crohn au moins 3 mois avant l'inclusion, et le diagnostic doit être confirmé par des critères cliniques, endoscopiques et histopathologiques. Si aucun rapport pathologique n'est disponible, l'investigateur peut obtenir des échantillons par des biopsies supplémentaires pendant la période de dépistage et les envoyer à un laboratoire de pathologie local pour confirmation du diagnostic.
• Le sujet doit être un patient atteint de maladie de Crohn active modérée à sévère, défini par un score d'activité de la maladie de Crohn (CDAI) ≥ 220 points pendant la période de dépistage, et remplir l'une des conditions suivantes :

Élévation du niveau de protéine C-réactive (CRP) pendant la période de dépistage (basée sur la limite supérieure de la plage de référence du laboratoire de chaque centre d'étude) ; OU La coloscopie dans les 4 mois précédant le dépistage montre au moins 3 ulcères non anastomotiques (chacun avec un diamètre > 0,5 cm) ou au moins 10 ulcères aphteux (impliquant un segment intestinal continu ≥ 10 cm), cohérents avec les caractéristiques de la maladie de Crohn ; OU L'entéro-tomodensitométrie (CTE), l'entéro-IRM (MRE), la radiographie de l'intestin grêle avec contraste, ou l'endoscopie par capsule dans les 4 mois précédant le dépistage montre des ulcères liés à la maladie de Crohn (les patients avec seulement des ulcères aphteux, des sténoses fixes, ou des sténoses de l'intestin grêle avec dilatation pré-sténotique ne doivent pas être inclus).

• Les sujets ayant des antécédents familiaux de cancer colorectal, des antécédents personnels de risque élevé de cancer colorectal, un âge > 50 ans, ou d'autres facteurs de risque élevés connus doivent avoir terminé la dernière surveillance du cancer colorectal (y compris mais sans s'y limiter la coloscopie et la biopsie endoscopique, l'imagerie, les biomarqueurs tumoraux, etc.).
• Le sujet a une efficacité inadéquate, une perte d'efficacité ou une mauvaise tolérance à au moins l'un des médicaments suivants :

Glucocorticoïdes :

Maladie réfractaire aux glucocorticoïdes : Se réfère aux sujets qui ont encore des signes et/ou symptômes de maladie de Crohn active après avoir reçu de la prednisone orale (ou un médicament équivalent) à une dose quotidienne de ≥ 30 mg ou du budésonide à une dose quotidienne de ≥ 9 mg pendant au moins 4 semaines ; OU Maladie dépendante des glucocorticoïdes : Se réfère à (1) l'incapacité de réduire la dose à une dose équivalente en prednisone < 10 mg/jour ou budésonide < 3 mg/jour dans les 3 mois après le début de l'utilisation des glucocorticoïdes ; ou (2) une récurrence dans les 3 mois après avoir terminé un traitement par glucocorticoïdes ; OU Intolérance aux glucocorticoïdes : Se réfère aux réactions indésirables qui entraînent l'arrêt du médicament lorsque le sujet utilise des glucocorticoïdes, y compris mais sans s'y limiter le syndrome de Cushing, l'ostéopénie/ostéoporose, l'hyperglycémie, les réactions indésirables neuropsychiatriques, etc.

Immunomodulateurs :

Des signes et/ou symptômes persistants de maladie active existent encore après avoir utilisé l'un des médicaments suivants pendant au moins 3 mois :

1. Azathioprine orale (AZA) à une dose quotidienne de ≥ 1,5 mg/kg, ou 6-mercaptopurine (6-MP) à une dose quotidienne de ≥ 0,75 mg/kg, ou méthotrexate (MTX) à 25 mg par semaine (injection intramusculaire ou sous-cutanée) ; OU
2. AZA orale ou 6-MP dans la plage thérapeutique déterminée par la détection des métabolites des thiopurines ; OU

3. Utilisation combinée de thiopurine et d'allopurinol, et dans la plage thérapeutique déterminée par la détection des métabolites des thiopurines ; OU Intolérance à au moins un immunomodulateur : Réactions indésirables entraînant l'arrêt du médicament lors de l'utilisation de tout immunomodulateur, y compris mais sans s'y limiter les nausées/vomissements, douleurs abdominales, pancréatite, fonction hépatique anormale, lymphopénie.

   • Sujet avec échec de la thérapie biologique : Se réfère aux sujets ayant une efficacité inadéquate, une perte d'efficacité ou une mauvaise tolérance à au moins deux agents biologiques de mécanismes différents qui ont été approuvés pour le traitement de la maladie de Crohn (tels que les anticorps anti-TNF, anti-IL, ou anti-intégrine). Les investigateurs doivent être en mesure de fournir des dossiers suffisants d'historique médicamenteux pendant la période d'induction et/ou d'entretien. Le sujet doit remplir l'un des critères suivants :

Efficacité inadéquate : Se réfère à des signes et/ou symptômes persistants de maladie active après un traitement d'induction avec la dose d'induction spécifiée dans la notice du produit ; OU Perte d'efficacité : Se réfère à la récurrence des signes et/ou symptômes de maladie active après avoir obtenu une amélioration clinique pendant le traitement avec la dose d'entretien approuvée ; OU Mauvaise tolérance : Se réfère aux réactions indésirables qui entraînent une réduction de dose ou un arrêt lorsque le sujet utilise des agents biologiques approuvés localement ou approuvés (y compris mais sans s'y limiter les événements liés à la perfusion, la démyélinisation, l'insuffisance cardiaque congestive, etc.).

• Les sujets sont autorisés à utiliser les médicaments suivants de manière concomitante à dose stable pendant l'étude :

Traitement par acide 5-aminosalicylique (5-ASA) oral : La dose a été stable pendant au moins 2 semaines avant la coloscopie de dépistage ; Traitement par glucocorticoïdes oraux (prednisone ≤ 20 mg/jour ou dose équivalente, ou budésonide ≤ 9 mg/jour) : La dose a été stable pendant au moins 2 semaines avant la coloscopie de dépistage ; Antibiotiques spécifiquement utilisés pour le traitement de la maladie de Crohn : Si utilisés en continu, la dose a été stable pendant au moins 2 semaines avant la coloscopie de dépistage ; Probiotiques : Tels que Saccharomyces boulardii, etc., avec une dose stable pendant au moins 2 semaines avant la coloscopie de dépistage ; Antidiarrhéiques : Tels que le lopéramide, le diphénoxylate composé avec atropine, etc., utilisés pour contrôler la diarrhée chronique.

• Avoir la condition d'arrêter les autres médicaments thérapeutiques pour la MC (à l'exception des médicaments concomitants autorisés mentionnés ci-dessus) avant le prétraitement. Pour des médicaments spécifiques, veuillez vous référer à la "Section 7.14 Traitements concomitants interdits" dans le protocole et aux réglementations correspondantes de période de sevrage médicamenteux.
• Disposé et capable de réaliser les évaluations planifiées de l'étude, y compris les examens endoscopiques et les enregistrements de journal quotidien.

Critères d'exclusion :

• Présence d'autres maladies auto-immunes coexistantes qui peuvent interférer de manière significative avec l'attribution de l'activité de la maladie étudiée ou poser des risques de sécurité supplémentaires. Cependant, si l'état du sujet a été cliniquement stable pendant ≥ 3 mois et n'est pas censé interférer avec les évaluations de l'étude, l'inclusion peut être autorisée après confirmation par l'investigateur et le moniteur médical du promoteur (ou son délégué).

Les sujets avec les maladies cardiaques suivantes seront exclus :

Antécédents d'insuffisance cardiaque classée comme classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA).

Antécédents d'infarctus du myocarde, d'angioplastie ou de stent cardiovasculaire, d'angine instable, ou d'autres maladies cardiaques sévères dans les 12 mois précédant l'inclusion.

Antécédents de maladies sévères du système nerveux central (SNC) qui peuvent affecter la capacité du sujet à se conformer au protocole de l'étude ou interférer avec l'exactitude des évaluations de l'étude, telles que traumatisme crânien, trouble de la conscience, épilepsie, ischémie cérébrale, ou hémorragie cérébrale.

Antécédents de tumeurs malignes autres que le cancer de la peau non mélanome guéri ou le carcinome in situ (par exemple, carcinome in situ du col de l'utérus, de la vessie ou du sein), sauf si le sujet est sans maladie depuis au moins 3 ans.

Immunodéficience primaire. Présence d'infection non contrôlée ; les infections urinaires simples et les infections des voies respiratoires supérieures sont autorisées selon le jugement de l'investigateur et du moniteur médical du promoteur (ou son délégué).

Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'hépatite C, ou la syphilis.

Infection active ou latente par le virus de l'hépatite B. Résultats positifs pour l'ADN ou les anticorps IgM du virus d'Epstein-Barr (EBV) ou du cytomégalovirus (CMV) lors du dépistage.

Antécédents de tuberculose récurrente ou présence connue de tuberculose récurrente. Les sujets avec des antécédents de thérapie par cellules T à récepteur antigénique chimérique (CAR-T) ou de toute autre thérapie par cellules immunitaires génétiquement modifiées seront exclus.

Administration de vaccins vivants atténués dans les 4 semaines précédant l'inclusion. Antécédents d'allergie à tout composant du produit de thérapie cellulaire. Antécédents d'hypersensibilité au tacrolimus, ou survenue précédente de toxicité liée au tacrolimus ≥ Grade 3 (y compris mais sans s'y limiter la toxicité neurologique, gastro-intestinale, hépatique, rénale ou hématologique), en particulier les sujets nécessitant une hospitalisation, seront exclus. D'autres cas peuvent être considérés comme éligibles après confirmation par l'investigateur et le moniteur médical du promoteur (ou son délégué).

Participation à un autre essai clinique dans les 30 jours précédant le dépistage. Sujets enceintes ou allaitantes, ainsi que les sujets en âge de procréer qui ne peuvent pas utiliser de mesures contraceptives efficaces.

Maladies concomitantes nécessitant un traitement systémique avec des doses thérapeutiques de glucocorticoïdes (sauf le traitement par glucocorticoïdes pour l'insuffisance surrénale).

Résultats positifs pour la toxine de Clostridioides difficile (C. difficile) ou d'autres agents pathogènes intestinaux détectés dans les 30 jours précédant le dépistage par coloscopie ou lors du dépistage. Pour les sujets diagnostiqués avec une colite associée au cytomégalovirus, un traitement adéquat doit être terminé et les symptômes doivent être complètement résolus pendant au moins 3 mois avant l'endoscopie de dépistage.

Les patients avec des antécédents de lymphome, leucémie, ou toute tumeur maligne dans les 10 dernières années ne sont pas autorisés à s'inscrire.

Les conditions suivantes n'excluent pas l'inclusion :

Carcinome basocellulaire ou carcinome épidermoïde de la peau qui a été adéquatement traité sans preuve de métastase dans l'année ; Carcinome in situ du col de l'utérus qui a été adéquatement traité sans preuve de récurrence dans les 3 ans précédant la ligne de base.

Les patients avec des maladies neuropsychiatriques significatives et non contrôlées, les patients jugés par l'investigateur à risque de suicide, ou les patients avec des antécédents de dépendance à l'alcool et/ou de toxicomanie actuellement ou dans l'année écoulée ne sont pas autorisés à s'inscrire.

Présence de maladies instables ou non contrôlées, y compris mais sans s'y limiter les maladies cérébrocardiovasculaires, respiratoires, gastro-intestinales (à l'exclusion de la colite ulcéreuse), hépatiques, rénales, endocriniennes, hématologiques ou neurologiques, qui peuvent affecter la sécurité des patients pendant l'étude ou interférer avec l'évaluation de l'efficacité.

Les patients avec une allergie connue à tout composant du médicament à l'étude ne sont pas autorisés à s'inscrire.

Toute autre condition jugée inappropriée pour participer à l'étude par l'investigateur.