Inyección Universal de Células CAR-T Dirigida a CD19/BCMA en Pacientes con Enfermedad Inflamatoria Intestinal

Criterios de inclusión:

• El sujeto participa voluntariamente en este ensayo y firma el formulario de consentimiento informado.
• Edad ≥ 18 años y ≤ 70 años, independientemente del género.

• Función orgánica y pruebas de laboratorio:

  1. Función hepática: Alanina aminotransferasa (ALT) y Aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2 × Límite Superior de lo Normal (LSN); Bilirrubina total (TBIL) ≤ 2 × LSN (excepto en el síndrome de Gilbert).
  2. Función renal: Creatinina ≤ 1.5 × LSN o Aclaramiento de creatinina ≥ 40 ml/min.
  3. Hemograma completo: Recuento de neutrófilos ≥ 1 × 10⁹/L; Hemoglobina ≥ 60 g/L; Recuento de plaquetas ≥ 20 × 10⁹/L; Recuento de linfocitos > 0.3 × 10⁹/L.
  4. Función de coagulación: Relación Normalizada Internacional (INR) ≤ 1.5 × LSN, o Tiempo de protrombina (TP) ≤ 1.5 × LSN.
  5. Saturación de oxígeno (SpO₂) ≥ 92% en aire ambiente en reposo.
  6. La ecocardiografía muestra una Fracción de Eyección del Ventrículo Izquierdo (FEVI) ≥ 50%.
• Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero u orina durante el cribado.
• Las mujeres en edad fértil deben acordar utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces desde al menos 28 días antes del inicio de la linfodepleción hasta 12 meses después de la infusión de RD06-05. Los hombres en edad fértil deben acordar utilizar métodos anticonceptivos de barrera efectivos desde el inicio de la linfodepleción hasta 12 meses después de la infusión de RD06-05, y no deben donar semen o espermatozoides durante todo el período del ensayo.

Criterios de inclusión para pacientes con Colitis Ulcerosa (CU)

• Diagnóstico de colitis ulcerosa confirmado por evidencia clínica y endoscópica al menos 3 meses antes del cribado, y verificado por informe histopatológico. Si no hay informe patológico disponible, se pueden realizar biopsias adicionales durante el período de cribado para obtener especímenes, que se enviarán a un laboratorio patológico local para confirmación diagnóstica.
• Colitis ulcerosa activa de moderada a grave, definida como una puntuación de Mayo entre 6 y 12 puntos con una subpuntuación endoscópica ≥ 2 puntos (examen endoscópico realizado dentro de los 14 días previos al cribado).
• Confirmación de que la extensión de las lesiones de colitis ulcerosa involucra por encima de la unión rectosigmoidea (aproximadamente ≥ 15 cm desde el margen anal).
• Los pacientes con colitis extensa o pancolitis con una duración de la enfermedad de más de 8 años, o colitis del lado izquierdo con una duración de más de 12 años, deben tener evidencia escrita de haberse sometido a una colonoscopia dentro de los 12 meses anteriores a la primera visita de cribado (puede realizarse durante el período de cribado o dentro de los 14 días previos al cribado).
• Los sujetos con antecedentes familiares de cáncer colorrectal, antecedentes personales de alto riesgo de cáncer colorrectal, edad > 50 años, u otros factores de riesgo conocidos deben haber completado el cribado relacionado con el cáncer colorrectal (incluyendo pero no limitado a biopsia colonoscópica, imágenes, biomarcadores, etc., que pueden realizarse durante el período de cribado).
• Respuesta inadecuada previa demostrada, pérdida de respuesta o intolerancia a al menos uno de los siguientes fármacos:

Glucocorticoides:

Después de al menos un ciclo de terapia de inducción (equivalente a prednisona oral 30 mg diarios durante 2 semanas o administración intravenosa durante 1 semana), aún existen signos y síntomas de enfermedad activa persistente; O Fallo previo de al menos dos intentos de reducir la dosis de glucocorticoides por debajo de prednisona oral 10 mg/día o dosis equivalente; O Antecedentes previos de intolerancia a glucocorticoides (incluyendo pero no limitado a: síndrome de Cushing, osteopenia u osteoporosis, hiperglucemia, insomnio, infección, etc.).

Inmunomoduladores:

Después de tratamiento previo con azatioprina oral (≥ 1.5 mg/kg) o 6-mercaptopurina (≥ 0.75 mg/kg) durante al menos 8 semanas, aún existen signos y síntomas de enfermedad activa persistente; O Antecedentes previos de intolerancia a al menos un inmunomodulador (incluyendo pero no limitado a: náuseas, vómitos, dolor abdominal, pancreatitis, pruebas de función hepática anormales, linfopenia, mutación del gen TPMT, infección, etc.).

• Pacientes con respuesta inadecuada previa, pérdida de eficacia o intolerancia a al menos dos fármacos de diferentes clases de mecanismo entre la terapia biológica (como anticuerpos anti-TNF, anticuerpos anti-IL, o anticuerpos anti-integrina) o terapia con inhibidores de Janus quinasa (JAK) (como upadacitinib) para colitis ulcerosa. Los fármacos mencionados deben estar aprobados localmente para el tratamiento de colitis ulcerosa. Los investigadores deben poder proporcionar registros relevantes de tratamiento clínico suficiente con el fármaco. Los pacientes deben cumplir cualquiera de los siguientes criterios:

Eficacia inadecuada: A pesar de la terapia de inducción con la dosis de inducción aprobada según el manual de instrucciones del fármaco, el paciente aún muestra signos y síntomas de enfermedad activa persistente; O Pérdida de eficacia: Sobre la base de beneficio previo, ocurre recurrencia de signos y síntomas de enfermedad activa durante el tratamiento con la dosis de mantenimiento aprobada según el manual de instrucciones del fármaco (incluso si el fármaco se suspende voluntariamente después de obtener beneficio clínico, no se considera como fallo de terapia biológica o intolerancia al tratamiento de colitis ulcerosa); O Intolerancia: Antecedentes previos de intolerancia a agentes biológicos o inhibidores de JAK aprobados para colitis ulcerosa, incluyendo pero no limitado a infliximab, adalimumab, golimumab, ustekinumab, vedolizumab, upadacitinib, u otros (incluyendo pero no limitado a eventos relacionados con infusión, desmielinización, insuficiencia cardíaca congestiva, o cualquier evento adverso relacionado con fármaco que conduzca a reducción de dosis o suspensión).

• Se permite el uso de los siguientes fármacos en el estudio bajo dosis estable:

Tratamiento con ácido 5-aminosalicílico oral (5-ASA): La dosis prescrita se ha utilizado de forma estable durante al menos 2 semanas antes de la colonoscopia de cribado; Tratamiento con glucocorticoides orales (prednisona ≤ 20 mg/día o dosis equivalente, o comprimidos de budesonida de liberación prolongada 9 mg/día): La dosis prescrita se ha utilizado de forma estable durante al menos 2 semanas antes de la colonoscopia de cribado.

• Tener la condición de suspender otros fármacos terapéuticos para CU (excepto los fármacos concomitantes permitidos mencionados anteriormente) antes del pretratamiento. Para fármacos específicos, consulte la "Sección 7.14 Tratamientos Concomitantes Prohibidos" en el protocolo y las regulaciones correspondientes del período de lavado de fármacos.
• Dispuesto y capaz de completar las evaluaciones programadas del estudio, incluyendo pero no limitado a exámenes endoscópicos.

Criterios de inclusión para pacientes con Enfermedad de Crohn (EC)

• El sujeto debe ser diagnosticado con enfermedad de Crohn al menos 3 meses antes de la inscripción, y el diagnóstico debe ser confirmado por criterios clínicos, endoscópicos e histopatológicos. Si no hay informe patológico disponible, el investigador puede obtener especímenes mediante biopsias adicionales durante el período de cribado y enviarlos a un laboratorio patológico local para confirmación diagnóstica.
• El sujeto debe ser un paciente con enfermedad de Crohn activa de moderada a grave, definida como una puntuación del Índice de Actividad de la Enfermedad de Crohn (CDAI) ≥ 220 puntos durante el período de cribado, y cumplir cualquiera de las siguientes condiciones:

Nivel elevado de proteína C reactiva (PCR) durante el período de cribado (basado en el límite superior del rango de referencia del laboratorio de cada centro de estudio); O Colonoscopia dentro de los 4 meses previos al cribado muestra al menos 3 úlceras no anastomóticas (cada una con un diámetro > 0.5 cm) o al menos 10 úlceras aftosas (involucrando un segmento intestinal continuo ≥ 10 cm), consistentes con las características de la enfermedad de Crohn; O Enterografía por Tomografía Computarizada (CTE), Enterografía por Resonancia Magnética (MRE), Radiografía de Intestino Delgado con Contraste, o Endoscopia con Cápsula dentro de los 4 meses previos al cribado muestra úlceras relacionadas con enfermedad de Crohn (los pacientes con solo úlceras aftosas, estenosis fijas, o estenosis del intestino delgado con dilatación preestenótica no deben ser inscritos).

• Los sujetos con antecedentes familiares de cáncer colorrectal, antecedentes personales de alto riesgo de cáncer colorrectal, edad > 50 años, u otros factores de alto riesgo conocidos deben completar la última monitorización de cáncer colorrectal (incluyendo pero no limitado a colonoscopia y biopsia endoscópica, imágenes, biomarcadores tumorales, etc.).
• El sujeto tiene eficacia inadecuada, pérdida de eficacia o mala tolerancia a al menos uno de los siguientes fármacos:

Glucocorticoides:

Enfermedad refractaria a glucocorticoides: Se refiere a sujetos que aún tienen signos y/o síntomas de enfermedad de Crohn activa después de recibir prednisona oral (o fármaco equivalente) a una dosis diaria de ≥ 30 mg o budesonida a una dosis diaria de ≥ 9 mg durante al menos 4 semanas; O Enfermedad dependiente de glucocorticoides: Se refiere a (1) incapacidad para reducir la dosis a dosis equivalente de prednisona < 10 mg/día o budesonida < 3 mg/día dentro de los 3 meses después de comenzar el uso de glucocorticoides; o (2) recurrencia dentro de los 3 meses después de completar un curso de tratamiento con glucocorticoides; O Intolerancia a glucocorticoides: Se refiere a reacciones adversas que conducen a la suspensión del fármaco cuando el sujeto usa glucocorticoides, incluyendo pero no limitado a síndrome de Cushing, osteopenia/osteoporosis, hiperglucemia, reacciones adversas neuropsiquiátricas, etc.

Inmunomoduladores:

Persisten signos y/o síntomas de enfermedad activa después de usar cualquiera de los siguientes fármacos durante al menos 3 meses:

1. Azatioprina oral (AZA) a una dosis diaria de ≥ 1.5 mg/kg, o 6-mercaptopurina (6-MP) a una dosis diaria de ≥ 0.75 mg/kg, o metotrexato (MTX) a 25 mg por semana (inyección intramuscular o subcutánea); O
2. AZA oral o 6-MP dentro del rango terapéutico determinado por detección de metabolitos de tiopurina; O

3. Uso combinado de tiopurina y alopurinol, y dentro del rango terapéutico determinado por detección de metabolitos de tiopurina; O Intolerancia a al menos un inmunomodulador: Reacciones adversas que conducen a la suspensión del fármaco cuando se usa cualquier inmunomodulador, incluyendo pero no limitado a náuseas/vómitos, dolor abdominal, pancreatitis, función hepática anormal, linfopenia.

   • Sujeto con fallo de terapia biológica: Se refiere a sujetos con eficacia inadecuada, pérdida de eficacia o mala tolerancia a al menos dos agentes biológicos de diferentes mecanismos que han sido aprobados para el tratamiento de enfermedad de Crohn (como anticuerpos anti-TNF, anticuerpos anti-IL, o anticuerpos anti-integrina). Los investigadores deben poder proporcionar registros suficientes de historial de medicación durante el período de inducción y/o mantenimiento. El sujeto debe cumplir uno de los siguientes criterios:

Eficacia inadecuada: Se refiere a signos y/o síntomas persistentes de enfermedad activa después de terapia de inducción con la dosis de inducción especificada en el manual de instrucciones del producto; O Pérdida de eficacia: Se refiere a la recurrencia de signos y/o síntomas de enfermedad activa después de obtener mejoría clínica durante el tratamiento con la dosis de mantenimiento aprobada; O Mala tolerancia: Se refiere a reacciones adversas que conducen a reducción de dosis o suspensión cuando el sujeto usa agentes biológicos aprobados localmente o aprobados (incluyendo pero no limitado a eventos relacionados con infusión, desmielinización, insuficiencia cardíaca congestiva, etc.).

• Se permite que los sujetos usen los siguientes fármacos concomitantemente a una dosis estable durante el estudio:

Tratamiento con ácido 5-aminosalicílico oral (5-ASA): La dosis ha sido estable durante al menos 2 semanas antes de la colonoscopia de cribado; Tratamiento con glucocorticoides orales (prednisona ≤ 20 mg/día o dosis equivalente, o budesonida ≤ 9 mg/día): La dosis ha sido estable durante al menos 2 semanas antes de la colonoscopia de cribado; Antibióticos específicamente utilizados para el tratamiento de enfermedad de Crohn: Si se usan continuamente, la dosis ha sido estable durante al menos 2 semanas antes de la colonoscopia de cribado; Probióticos: Como Saccharomyces boulardii, etc., con dosis estable durante al menos 2 semanas antes de la colonoscopia de cribado; Antidiarreicos: Como loperamida, difenoxilato compuesto con atropina, etc., utilizados para controlar diarrea crónica.

• Tener la condición de suspender otros fármacos terapéuticos para EC (excepto los fármacos concomitantes permitidos mencionados anteriormente) antes del pretratamiento. Para fármacos específicos, consulte la "Sección 7.14 Tratamientos Concomitantes Prohibidos" en el protocolo y las regulaciones correspondientes del período de lavado de fármacos.
• Dispuesto y capaz de completar las evaluaciones planificadas del estudio, incluyendo exámenes endoscópicos y registros de diario diario.

Criterios de exclusión:

• Presencia de otras enfermedades autoinmunes coexistentes que puedan interferir significativamente con la atribución de la actividad de la enfermedad del estudio o plantear riesgos de seguridad adicionales. Sin embargo, si la condición del sujeto ha estado clínicamente estable durante ≥ 3 meses y no se espera que interfiera con las evaluaciones del estudio, se puede permitir la inscripción después de confirmación por el investigador y el monitor médico del patrocinador (o su designado).

Se excluirán sujetos con las siguientes enfermedades cardíacas:

Antecedentes de insuficiencia cardíaca clasificada como Clase III o IV de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA).

Antecedentes de infarto de miocardio, angioplastia cardiovascular o colocación de stent, angina inestable, u otras enfermedades cardíacas graves dentro de los 12 meses previos a la inscripción.

Antecedentes de enfermedades graves del sistema nervioso central (SNC) que puedan afectar la capacidad del sujeto para cumplir con el protocolo del estudio o interferir con la precisión de las evaluaciones del estudio, como traumatismo craneoencefálico, alteración de la conciencia, epilepsia, isquemia cerebral, o hemorragia cerebral.

Antecedentes de tumores malignos distintos del cáncer de piel no melanoma curado o carcinoma in situ (por ejemplo, carcinoma in situ de cuello uterino, vejiga o mama), a menos que el sujeto haya estado libre de enfermedad durante al menos 3 años.

Inmunodeficiencia primaria. Presencia de infección no controlada; se permiten infecciones urinarias simples e infecciones del tracto respiratorio superior según el criterio del investigador y del monitor médico del patrocinador (o su designado).

Antecedentes conocidos de infección por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), virus de la hepatitis C, o sífilis.

Infección activa o latente por virus de la hepatitis B. Resultados positivos para virus de Epstein-Barr (VEB) o citomegalovirus (CMV) DNA o anticuerpos IgM en el cribado.

Antecedentes de tuberculosis recurrente o presencia conocida de tuberculosis recurrente. Se excluirán sujetos con antecedentes de terapia previa con células T con receptor de antígeno quimérico (CAR-T) o cualquier otra terapia con células inmunes modificadas genéticamente.

Administración de vacunas vivas atenuadas dentro de las 4 semanas previas a la inscripción. Antecedentes de alergia a cualquier componente del producto de terapia celular. Antecedentes de hipersensibilidad a tacrolimus, o ocurrencia previa de toxicidad relacionada con tacrolimus ≥ Grado 3 (incluyendo pero no limitado a toxicidad neurológica, gastrointestinal, hepática, renal o hematológica), especialmente sujetos que requirieron hospitalización, serán excluidos. Otros casos pueden considerarse elegibles después de confirmación por el investigador y el monitor médico del patrocinador (o su designado).

Participación en otro ensayo clínico dentro de los 30 días previos al cribado. Sujetos embarazadas o en período de lactancia, así como sujetos en edad fértil que no pueden usar medidas anticonceptivas efectivas.

Enfermedades concomitantes que requieran tratamiento sistémico con dosis terapéuticas de glucocorticoides (excepto tratamiento con glucocorticoides para insuficiencia suprarrenal).

Resultados positivos para toxina de Clostridioides difficile (C. difficile) u otros patógenos intestinales detectados dentro de los 30 días previos al cribado colonoscópico o en el cribado. Para sujetos diagnosticados con colitis asociada a citomegalovirus, debe completarse tratamiento adecuado y los síntomas deben resolverse completamente durante al menos 3 meses antes de la endoscopia de cribado.

No se permite inscribir pacientes con antecedentes de linfoma, leucemia o cualquier tumor maligno dentro de los últimos 10 años.

Las siguientes condiciones no excluyen la inscripción:

Carcinoma de células basales o carcinoma de células escamosas de la piel que ha sido tratado adecuadamente sin evidencia de metástasis dentro de 1 año; Carcinoma in situ de cuello uterino que ha sido tratado adecuadamente sin evidencia de recurrencia dentro de los 3 años previos a la línea base.

No se permite inscribir pacientes con enfermedades neuropsiquiátricas significativas no controladas, pacientes juzgados por el investigador en riesgo de suicidio, o pacientes con antecedentes de dependencia al alcohol y/o abuso de sustancias actualmente o dentro del último año.

Presencia de enfermedades inestables o no controladas, incluyendo pero no limitado a enfermedades cerebrocardiovasculares, respiratorias, gastrointestinales (excluyendo colitis ulcerosa), hepáticas, renales, endocrinas, hematológicas o neurológicas, que puedan afectar la seguridad del paciente durante el estudio o interferir con la evaluación de eficacia.

No se permite inscribir pacientes con alergia conocida a cualquier componente del fármaco en investigación.

Cualquier otra condición considerada inadecuada para participar en el estudio por el investigador.