Uniwersalny preparat CAR-T komórek T ukierunkowany na CD19/BCMA u pacjentów z nieswoistym zapaleniem jelit

Kryteria włączenia:

• Badany dobrowolnie uczestniczy w tym badaniu i podpisuje formularz świadomej zgody.
• Wiek ≥ 18 lat i ≤ 70 lat, niezależnie od płci.

• Funkcje narządów i badania laboratoryjne:

  1. Funkcje wątroby: Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 2 × górna granica normy (GGN); Bilirubina całkowita (TBIL) ≤ 2 × GGN (z wyjątkiem zespołu Gilberta).
  2. Funkcje nerek: Kreatynina ≤ 1,5 × GGN lub klirens kreatyniny ≥ 40 ml/min.
  3. Morfologia krwi: Liczba neutrofilów ≥ 1 × 10⁹/L; Hemoglobina ≥ 60 g/L; Liczba płytek krwi ≥ 20 × 10⁹/L; Liczba limfocytów > 0,3 × 10⁹/L.
  4. Funkcje krzepnięcia: Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5 × GGN lub czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5 × GGN.
  5. Saturacja tlenem (SpO₂) ≥ 92% w powietrzu atmosferycznym w spoczynku.
  6. Echokardiografia wykazuje frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF) ≥ 50%.
• Badane płci żeńskiej w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu podczas badań przesiewowych.
• Badane płci żeńskiej w wieku rozrodczym muszą zgodzić się na stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji od co najmniej 28 dni przed rozpoczęciem limfodeplecji do 12 miesięcy po podaniu RD06-05. Badani płci męskiej w wieku rozrodczym muszą zgodzić się na stosowanie skutecznych barierowych metod antykoncepcji od rozpoczęcia limfodeplecji do 12 miesięcy po podaniu RD06-05 i nie mogą oddawać nasienia lub plemników przez cały okres badania.

Kryteria włączenia dla pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (WZJG)

• Rozpoznanie wrzodziejącego zapalenia jelita grubego potwierdzone dowodami klinicznymi i endoskopowymi co najmniej 3 miesiące przed badaniem przesiewowym i zweryfikowane raportem histopatologicznym. Jeśli nie ma dostępnego raportu patologicznego, dodatkowe biopsje mogą być wykonane w okresie badań przesiewowych w celu uzyskania próbek, które zostaną przesłane do lokalnego laboratorium patologicznego w celu potwierdzenia diagnozy.
• Umiarkowane do ciężkie aktywne wrzodziejące zapalenie jelita grubego, zdefiniowane jako wynik Mayo między 6 a 12 punktów z podwynikiem endoskopowym ≥ 2 punkty (badanie endoskopowe wykonane w ciągu 14 dni przed badaniem przesiewowym).
• Potwierdzenie, że zakres zmian wrzodziejącego zapalenia jelita grubego obejmuje powyżej połączenia odbytniczo-esicy (około ≥ 15 cm od brzegu odbytu).
• Pacjenci z rozległym zapaleniem jelita grubego lub pancolitis z czasem trwania choroby ponad 8 lat, lub lewostronnym zapaleniem jelita grubego z czasem trwania choroby ponad 12 lat, muszą mieć pisemne dowody na wykonanie kolonoskopii w ciągu 12 miesięcy przed pierwszą wizytą przesiewową (może być wykonana w okresie badań przesiewowych lub w ciągu 14 dni przed badaniem przesiewowym).
• Badani z rodzinnym wywiadem raka jelita grubego, osobistym wywiadem wysokiego ryzyka raka jelita grubego, wiekiem > 50 lat lub innymi znanymi czynnikami ryzyka muszą mieć ukończone badania przesiewowe związane z rakiem jelita grubego (w tym, ale nie ograniczając się do biopsji kolonoskopowej, obrazowania, biomarkerów itp., które mogą być wykonane w okresie badań przesiewowych).
• Wcześniej udowodniona niewystarczająca odpowiedź, utrata odpowiedzi lub nietolerancja co najmniej jednego z następujących leków:

Glukokortykoidy:

Po co najmniej jednym cyklu terapii indukcyjnej (równoważnym doustnej prednizonie 30 mg dziennie przez 2 tygodnie lub podaniu dożylnemu przez 1 tydzień) nadal istnieją oznaki i objawy utrzymującej się aktywnej choroby; LUB Wcześniejsza nieudana próba co najmniej dwóch prób zmniejszenia dawki glukokortykoidów poniżej doustnej prednizonu 10 mg/dzień lub równoważnej dawki; LUB Wcześniejszy wywiad nietolerancji glukokortykoidów (w tym, ale nie ograniczając się do: zespołu Cushinga, osteopenii lub osteoporozy, hiperglikemii, bezsenności, infekcji itp.).

Immunomodulatory:

Po wcześniejszym leczeniu doustną azatiopryną (≥ 1,5 mg/kg) lub 6-merkaptopuryną (≥ 0,75 mg/kg) przez co najmniej 8 tygodni nadal istnieją oznaki i objawy utrzymującej się aktywnej choroby; LUB Wcześniejszy wywiad nietolerancji co najmniej jednego immunomodulatora (w tym, ale nie ograniczając się do: nudności, wymiotów, bólu brzucha, zapalenia trzustki, nieprawidłowych badań czynności wątroby, limfopenii, mutacji genu TPMT, infekcji itp.).

• Pacjenci z wcześniejszą niewystarczającą odpowiedzią, utratą skuteczności lub nietolerancją co najmniej dwóch leków o różnych mechanizmach działania spośród terapii biologicznej (takich jak przeciwciała anty-TNF, przeciwciała anty-IL lub przeciwciała anty-integrinowe) lub terapii inhibitorami kinazy Janus (JAK) (takimi jak upadacytynib) w leczeniu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. Wspomniane leki muszą być zatwierdzone w kraju do leczenia wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. Badacze muszą być w stanie dostarczyć odpowiednie zapisy dotyczące wystarczającego leczenia klinicznego lekiem. Pacjenci muszą spełniać dowolne z następujących kryteriów:

Niewystarczająca skuteczność: Pomimo terapii indukcyjnej z zatwierdzoną dawką indukcyjną określoną w instrukcji leku, pacjent nadal wykazuje oznaki i objawy utrzymującej się aktywnej choroby; LUB Utrata skuteczności: Na podstawie wcześniejszej korzyści, nawrót oznak i objawów aktywnej choroby występuje podczas leczenia zatwierdzoną dawką podtrzymującą określoną w instrukcji leku (nawet jeśli lek został dobrowolnie odstawiony po uzyskaniu korzyści klinicznej, nie jest to uważane za niepowodzenie terapii biologicznej lub nietolerancję leczenia wrzodziejącego zapalenia jelita grubego); LUB Nietolerancja: Wcześniejszy wywiad nietolerancji leków biologicznych lub inhibitorów JAK zatwierdzonych do leczenia wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, w tym, ale nie ograniczając się do infliksymabu, adalimumabu, golimumabu, ustekinumabu, wedolizumabu, upadacytynibu lub innych (w tym, ale nie ograniczając się do zdarzeń związanych z wlewem, demielinizacji, zastoinowej niewydolności serca lub jakiegokolwiek zdarzenia niepożądanego związanego z lekiem prowadzącego do zmniejszenia dawki lub odstawienia).

• Następujące leki są dozwolone do stosowania w badaniu w stabilnej dawce:

Leczenie doustnym kwasem 5-aminosalicylowym (5-ASA): Zalecona dawka była stosowana stabilnie przez co najmniej 2 tygodnie przed kolonoskopią przesiewową; Leczenie doustnymi glukokortykoidami (prednizon ≤ 20 mg/dzień lub równoważna dawka, lub tabletki o przedłużonym uwalnianiu budesonidu 9 mg/dzień): Zalecona dawka była stosowana stabilnie przez co najmniej 2 tygodnie przed kolonoskopią przesiewową.

• Posiadanie warunków do odstawienia innych leków terapeutycznych na WZJG (z wyjątkiem powyższych dozwolonych leków towarzyszących) przed leczeniem wstępnym. W przypadku konkretnych leków, proszę odnieść się do "Sekcji 7.14 Zabronione leczenia towarzyszące" w protokole i odpowiednich przepisów dotyczących okresu wypłukiwania leku.
• Chęć i zdolność do ukończenia zaplanowanych ocen badania, w tym, ale nie ograniczając się do badań endoskopowych.

Kryteria włączenia dla pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna (ChLC)

• Badany musi być zdiagnozowany z chorobą Leśniowskiego-Crohna co najmniej 3 miesiące przed włączeniem, a diagnoza musi być potwierdzona kryteriami klinicznymi, endoskopowymi i histopatologicznymi. Jeśli nie ma dostępnego raportu patologicznego, badacz może uzyskać próbki poprzez dodatkowe biopsje w okresie badań przesiewowych i przesłać je do lokalnego laboratorium patologicznego w celu potwierdzenia diagnozy.
• Badany musi być pacjentem z umiarkowaną do ciężkiej aktywną chorobą Leśniowskiego-Crohna, zdefiniowaną jako wynik wskaźnika aktywności choroby Leśniowskiego-Crohna (CDAI) ≥ 220 punktów w okresie badań przesiewowych i spełniać dowolny z następujących warunków:

Podwyższony poziom białka C-reaktywnego (CRP) w okresie badań przesiewowych (na podstawie górnej granicy zakresu referencyjnego laboratorium każdego ośrodka badawczego); LUB Kolonoskopia w ciągu 4 miesięcy przed badaniem przesiewowym wykazuje co najmniej 3 nieanastomotyczne owrzodzenia (każde o średnicy > 0,5 cm) lub co najmniej 10 aftowych owrzodzeń (obejmujących ciągły odcinek jelita ≥ 10 cm), zgodne z cechami choroby Leśniowskiego-Crohna; LUB Tomografia komputerowa enterografii (CTE), rezonans magnetyczny enterografii (MRE), radiografia kontrastowa jelita cienkiego lub endoskopia kapsułkowa w ciągu 4 miesięcy przed badaniem przesiewowym wykazuje owrzodzenia związane z chorobą Leśniowskiego-Crohna (pacjenci z tylko aftowymi owrzodzeniami, stałymi zwężeniami lub zwężeniami jelita cienkiego z poszerzeniem przedzwężeniowym nie powinni być włączani).

• Badani z rodzinnym wywiadem raka jelita grubego, osobistym wywiadem wysokiego ryzyka raka jelita grubego, wiekiem > 50 lat lub innymi znanymi czynnikami wysokiego ryzyka muszą ukończyć najnowsze monitorowanie raka jelita grubego (w tym, ale nie ograniczając się do kolonoskopii i biopsji endoskopowej, obrazowania, biomarkerów nowotworowych itp.).
• Badany ma niewystarczającą skuteczność, utratę skuteczności lub słabą tolerancję co najmniej jednego z następujących leków:

Glukokortykoidy:

Choroba oporna na glukokortykoidy: Oznacza badanych, którzy nadal mają oznaki i/lub objawy aktywnej choroby Leśniowskiego-Crohna po otrzymaniu doustnej prednizonu (lub równoważnego leku) w dawce dziennej ≥ 30 mg lub budesonidu w dawce dziennej ≥ 9 mg przez co najmniej 4 tygodnie; LUB Choroba zależna od glukokortykoidów: Oznacza (1) niemożność zmniejszenia dawki do równoważnej dawki prednizonu < 10 mg/dzień lub budesonidu < 3 mg/dzień w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia stosowania glukokortykoidów; lub (2) nawrót w ciągu 3 miesięcy po ukończeniu kursu leczenia glukokortykoidami; LUB Nietolerancja glukokortykoidów: Oznacza reakcje niepożądane prowadzące do odstawienia leku, gdy badany stosuje glukokortykoidy, w tym, ale nie ograniczając się do zespołu Cushinga, osteopenii/osteoporozy, hiperglikemii, neuropsychiatrycznych reakcji niepożądanych itp.

Immunomodulatory:

Utrzymujące się oznaki i/lub objawy aktywnej choroby nadal istnieją po zastosowaniu któregokolwiek z następujących leków przez co najmniej 3 miesiące:

1. Doustna azatiopryna (AZA) w dawce dziennej ≥ 1,5 mg/kg, lub 6-merkaptopuryna (6-MP) w dawce dziennej ≥ 0,75 mg/kg, lub metotreksat (MTX) 25 mg na tydzień (wstrzyknięcie domięśniowe lub podskórne); LUB
2. Doustna AZA lub 6-MP w zakresie terapeutycznym określonym przez wykrycie metabolitów tiopuryny; LUB

3. Łączne stosowanie tiopuryny i allopurynolu, i w zakresie terapeutycznym określonym przez wykrycie metabolitów tiopuryny; LUB Nietolerancja co najmniej jednego immunomodulatora: Reakcje niepożądane prowadzące do odstawienia leku podczas stosowania jakiegokolwiek immunomodulatora, w tym, ale nie ograniczając się do nudności/wymiotów, bólu brzucha, zapalenia trzustki, nieprawidłowej czynności wątroby, limfopenii.

   • Badany z niepowodzeniem terapii biologicznej: Oznacza badanych z niewystarczającą skutecznością, utratą skuteczności lub słabą tolerancją co najmniej dwóch leków biologicznych o różnych mechanizmach, które zostały zatwierdzone do leczenia choroby Leśniowskiego-Crohna (takich jak przeciwciała anty-TNF, przeciwciała anty-IL lub przeciwciała anty-integrinowe). Badacze muszą być w stanie dostarczyć wystarczające zapisy historii leczenia w okresie indukcji i/lub podtrzymania. Badany musi spełniać jedno z następujących kryteriów:

Niewystarczająca skuteczność: Oznacza utrzymujące się oznaki i/lub objawy aktywnej choroby po terapii indukcyjnej z dawką indukcyjną określoną w instrukcji produktu; LUB Utrata skuteczności: Oznacza nawrót oznak i/lub objawów aktywnej choroby po uzyskaniu poprawy klinicznej podczas leczenia zatwierdzoną dawką podtrzymującą; LUB Słaba tolerancja: Oznacza reakcje niepożądane prowadzące do zmniejszenia dawki lub odstawienia, gdy badany stosuje krajowe lub zatwierdzone leki biologiczne (w tym, ale nie ograniczając się do zdarzeń związanych z wlewem, demielinizacji, zastoinowej niewydolności serca itp.).

• Badani mogą stosować następujące leki towarzysząco w stabilnej dawce podczas badania:

Leczenie doustnym kwasem 5-aminosalicylowym (5-ASA): Dawka była stabilna przez co najmniej 2 tygodnie przed kolonoskopią przesiewową; Leczenie doustnymi glukokortykoidami (prednizon ≤ 20 mg/dzień lub równoważna dawka, lub budesonid ≤ 9 mg/dzień): Dawka była stabilna przez co najmniej 2 tygodnie przed kolonoskopią przesiewową; Antybiotyki specyficznie stosowane w leczeniu choroby Leśniowskiego-Crohna: Jeśli stosowane ciągle, dawka była stabilna przez co najmniej 2 tygodnie przed kolonoskopią przesiewową; Probiotyki: Takie jak Saccharomyces boulardii itp., ze stabilną dawką przez co najmniej 2 tygodnie przed kolonoskopią przesiewową; Leki przeciwbiegunkowe: Takie jak loperamid, difenoksylan z atropiną itp., stosowane do kontroli przewlekłej biegunki.

• Posiadanie warunków do odstawienia innych leków terapeutycznych na ChLC (z wyjątkiem powyższych dozwolonych leków towarzyszących) przed leczeniem wstępnym. W przypadku konkretnych leków, proszę odnieść się do "Sekcji 7.14 Zabronione leczenia towarzyszące" w protokole i odpowiednich przepisów dotyczących okresu wypłukiwania leku.
• Chęć i zdolność do ukończenia planowanych ocen badania, w tym badań endoskopowych i codziennych zapisów dziennika.

Kryteria wykluczenia:

• Obecność innych współistniejących chorób autoimmunologicznych, które mogą znacząco zakłócać przypisanie aktywności choroby badanej lub stwarzać dodatkowe ryzyko bezpieczeństwa. Jednakże, jeśli stan badanego jest klinicznie stabilny przez ≥ 3 miesiące i nie oczekuje się, że będzie zakłócał oceny badania, włączenie może być dozwolone po potwierdzeniu przez badacza i monitora medycznego sponsora (lub jego przedstawiciela).

Badani z następującymi chorobami serca zostaną wykluczeni:

Wywiad z niewydolnością serca sklasyfikowaną jako klasa III lub IV według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA).

Wywiad z zawałem mięśnia sercowego, angioplastyką lub stentowaniem sercowo-naczyniowym, niestabilną dusznicą bolesną lub innymi ciężkimi chorobami serca w ciągu 12 miesięcy przed włączeniem.

Wywiad z ciężkimi chorobami ośrodkowego układu nerwowego (OUN), które mogą wpływać na zdolność badanego do przestrzegania protokołu badania lub zakłócać dokładność ocen badania, takich jak urazowe uszkodzenie mózgu, zaburzenia świadomości, padaczka, niedokrwienie mózgu lub krwotok mózgowy.

Wywiad z nowotworami złośliwymi innymi niż wyleczony nieczerniakowy rak skóry lub rak in situ (np. rak in situ szyjki macicy, pęcherza moczowego lub piersi), chyba że badany jest wolny od choroby przez co najmniej 3 lata.

Pierwotny niedobór odporności. Obecność niekontrolowanej infekcji; proste infekcje dróg moczowych i górnych dróg oddechowych są dozwolone według oceny badacza i monitora medycznego sponsora (lub jego przedstawiciela).

Znany wywiad z zakażeniem ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), wirusem zapalenia wątroby typu C lub kiłą.

Aktywne lub utajone zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B. Dodatnie wyniki dla DNA wirusa Epsteina-Barr (EBV) lub wirusa cytomegalii (CMV) lub przeciwciał IgM podczas badań przesiewowych.

Wywiad z nawracającą gruźlicą lub znana obecność nawracającej gruźlicy. Badani z wywiadem wcześniejszej terapii chimerycznymi komórkami T z receptorem antygenowym (CAR-T) lub jakiejkolwiek innej terapii genetycznie modyfikowanymi komórkami odpornościowymi zostaną wykluczeni.

Podanie żywych atenuowanych szczepionek w ciągu 4 tygodni przed włączeniem. Wywiad z alergią na jakikolwiek składnik produktu terapii komórkowej. Wywiad z nadwrażliwością na takrolimus lub wcześniejsze wystąpienie toksyczności związanej z takrolimusem ≥ stopnia 3 (w tym, ale nie ograniczając się do toksyczności neurologicznej, żołądkowo-jelitowej, wątrobowej, nerkowej lub hematologicznej), szczególnie badani wymagający hospitalizacji, zostaną wykluczeni. Inne przypadki mogą być uznane za kwalifikujące się po potwierdzeniu przez badacza i monitora medycznego sponsora (lub jego przedstawiciela).

Uczestnictwo w innym badaniu klinicznym w ciągu 30 dni przed badaniem przesiewowym. Badane w ciąży lub karmiące piersią, a także badani w wieku rozrodczym, którzy nie mogą stosować skutecznych środków antykoncepcyjnych.

Choroby towarzyszące wymagające ogólnoustrojowego leczenia terapeutycznymi dawkami glukokortykoidów (z wyjątkiem leczenia glukokortykoidami z powodu niewydolności nadnerczy).

Dodatnie wyniki dla toksyny Clostridioides difficile (C. difficile) lub innych patogenów jelitowych wykrytych w ciągu 30 dni przed kolonoskopią przesiewową lub podczas badań przesiewowych. Dla badanych z rozpoznaniem zapalenia jelita grubego związanego z wirusem cytomegalii, odpowiednie leczenie musi być ukończone, a objawy muszą być w pełni ustąpione przez co najmniej 3 miesiące przed endoskopią przesiewową.

Pacjenci z wywiadem chłoniaka, białaczki lub jakiegokolwiek nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich 10 lat nie są uprawnieni do włączenia.

Następujące warunki nie wykluczają włączenia:

Podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy rak skóry, który był odpowiednio leczony bez dowodów przerzutów w ciągu 1 roku; Rak in situ szyjki macicy, który był odpowiednio leczony bez dowodów nawrotu w ciągu 3 lat przed punktem wyjściowym.

Pacjenci z istotnymi, niekontrolowanymi chorobami neuropsychiatrycznymi, pacjenci uznani przez badacza za zagrożonych samobójstwem, lub pacjenci z wywiadem uzależnienia od alkoholu i/lub nadużywania substancji obecnie lub w ciągu ostatniego roku nie są uprawnieni do włączenia.

Obecność niestabilnych lub niekontrolowanych chorób, w tym, ale nie ograniczając się do chorób sercowo-naczyniowych mózgu, oddechowych, żołądkowo-jelitowych (z wyjątkiem wrzodziejącego zapalenia jelita grubego), wątrobowych, nerkowych, endokrynologicznych, hematologicznych lub neurologicznych, które mogą wpływać na bezpieczeństwo pacjenta podczas badania lub zakłócać ocenę skuteczności.

Pacjenci ze znaną alergią na jakikolwiek składnik badanego leku nie są uprawnieni do włączenia.

Jakiekolwiek inne warunki uznane przez badacza za nieodpowiednie do udziału w badaniu.