Универсальная инъекция CAR-T клеток, нацеленная на CD19/BCMA у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника

Критерии включения:

• Субъект добровольно принимает участие в данном исследовании и подписывает форму информированного согласия.
• Возраст ≥ 18 лет и ≤ 70 лет, независимо от пола.

• Функция органов и лабораторные исследования:

  1. Функция печени: аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2 × верхняя граница нормы (ВГН); общий билирубин (ОБ) ≤ 2 × ВГН (за исключением синдрома Жильбера).
  2. Функция почек: креатинин ≤ 1,5 × ВГН или клиренс креатинина ≥ 40 мл/мин.
  3. Общий анализ крови: количество нейтрофилов ≥ 1 × 10⁹/л; гемоглобин ≥ 60 г/л; количество тромбоцитов ≥ 20 × 10⁹/л; количество лимфоцитов > 0,3 × 10⁹/л.
  4. Функция свертывания: международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 × ВГН, или протромбиновое время (ПВ) ≤ 1,5 × ВГН.
  5. Насыщение кислородом (SpO₂) ≥ 92% в условиях комнатного воздуха в состоянии покоя.
  6. Эхокардиография показывает фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50%.
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче при скрининге.
• Женщины детородного возраста должны согласиться использовать высокоэффективные методы контрацепции как минимум за 28 дней до начала лимфодеплеции и до 12 месяцев после инфузии RD06-05. Мужчины детородного возраста должны согласиться использовать эффективные барьерные методы контрацепции с начала лимфодеплеции до 12 месяцев после инфузии RD06-05 и не должны сдавать сперму или семенную жидкость в течение всего периода исследования.

Критерии включения для пациентов с язвенным колитом (ЯК)

• Диагноз язвенного колита, подтвержденный клиническими и эндоскопическими данными как минимум за 3 месяца до скрининга и верифицированный гистопатологическим отчетом. Если гистопатологический отчет отсутствует, в период скрининга могут быть выполнены дополнительные биопсии для получения образцов, которые будут направлены в местную патологическую лабораторию для подтверждения диагноза.
• Умеренно-тяжелый активный язвенный колит, определяемый как оценка по шкале Мэйо от 6 до 12 баллов с эндоскопическим суббаллом ≥ 2 балла (эндоскопическое исследование проведено в течение 14 дней до скрининга).
• Подтверждено, что протяженность поражений при язвенном колите распространяется выше ректосигмоидного перехода (приблизительно ≥ 15 см от анального края).
• Пациенты с распространенным колитом или панколитом с длительностью заболевания более 8 лет, или с левосторонним колитом с длительностью заболевания более 12 лет, должны иметь письменное подтверждение прохождения колоноскопии в течение 12 месяцев до первого визита скрининга (может быть выполнена в период скрининга или в течение 14 дней до скрининга).
• Субъекты с семейным анамнезом колоректального рака, личным анамнезом высокого риска колоректального рака, возрастом > 50 лет или другими известными факторами риска должны пройти скрининг на колоректальный рак (включая, но не ограничиваясь, колоноскопической биопсией, визуализацией, биомаркерами и т.д., что может быть выполнено в период скрининга).
• Ранее подтвержденная недостаточная эффективность, потеря ответа или непереносимость как минимум одного из следующих препаратов:

Глюкокортикоиды:

После как минимум одного цикла индукционной терапии (эквивалентно пероральному преднизолону 30 мг ежедневно в течение 2 недель или внутривенному введению в течение 1 недели) сохраняются признаки и симптомы персистирующего активного заболевания; ИЛИ Предыдущая неудача как минимум двух попыток снижения дозы глюкокортикоидов ниже перорального преднизолона 10 мг/сут или эквивалентной дозы; ИЛИ Предыдущий анамнез непереносимости глюкокортикоидов (включая, но не ограничиваясь: синдром Кушинга, остеопения или остеопороз, гипергликемия, бессонница, инфекция и т.д.).

Иммуномодуляторы:

После предыдущего лечения пероральным азатиоприном (≥ 1,5 мг/кг) или 6-меркаптопурином (≥ 0,75 мг/кг) в течение как минимум 8 недель сохраняются признаки и симптомы персистирующего активного заболевания; ИЛИ Предыдущий анамнез непереносимости как минимум одного иммуномодулятора (включая, но не ограничиваясь: тошнота, рвота, боль в животе, панкреатит, аномальные функциональные пробы печени, лимфопения, мутация гена TPMT, инфекция и т.д.).

• Пациенты с предыдущей недостаточной эффективностью, потерей эффективности или непереносимостью как минимум двух препаратов разных классов механизма действия среди биологической терапии (таких как анти-TNF антитела, анти-IL антитела или анти-интегриновые антитела) или терапии ингибиторами янус-киназы (JAK) (такими как упадацитиниб) для лечения язвенного колита. Упомянутые препараты должны быть одобрены в стране для лечения язвенного колита. Исследователи должны иметь возможность предоставить соответствующие записи о достаточном клиническом лечении препаратом. Пациенты должны соответствовать любому из следующих критериев:

Недостаточная эффективность: несмотря на индукционную терапию с утвержденной индукционной дозой, указанной в инструкции по применению препарата, у пациента сохраняются признаки и симптомы персистирующего активного заболевания; ИЛИ Потеря эффективности: на фоне предыдущего улучшения, во время лечения утвержденной поддерживающей дозой, указанной в инструкции по применению препарата, возникает рецидив признаков и симптомов активного заболевания (даже если препарат добровольно отменен после получения клинической пользы, это не считается неудачей биологической терапии или непереносимостью лечения язвенного колита); ИЛИ Непереносимость: предыдущий анамнез непереносимости биологических агентов или ингибиторов JAK, одобренных для лечения язвенного колита, включая, но не ограничиваясь, инфликсимаб, адалимумаб, голимумаб, устекинумаб, ведолизумаб, упадацитиниб или другие (включая, но не ограничиваясь, инфузионными событиями, демиелинизацией, застойной сердечной недостаточностью или любыми связанными с препаратом нежелательными явлениями, приводящими к снижению дозы или отмене).

• Следующие препараты разрешены к применению в исследовании в стабильной дозировке:

Пероральное лечение 5-аминосалициловой кислотой (5-АСК): назначенная дозировка стабильно применялась как минимум за 2 недели до скрининговой колоноскопии; Пероральное лечение глюкокортикоидами (преднизолон ≤ 20 мг/сут или эквивалентная доза, или таблетки будесонида пролонгированного действия 9 мг/сут): назначенная дозировка стабильно применялась как минимум за 2 недели до скрининговой колоноскопии.

• Наличие возможности отменить другие терапевтические препараты для ЯК (кроме вышеупомянутых разрешенных сопутствующих препаратов) до предварительной обработки. По конкретным препаратам, пожалуйста, обратитесь к «Разделу 7.14 Запрещенные сопутствующие методы лечения» в протоколе и соответствующим правилам периода отмывки препарата.
• Желание и способность выполнить запланированные исследования, включая, но не ограничиваясь, эндоскопические обследования.

Критерии включения для пациентов с болезнью Крона (БК)

• Субъект должен быть диагностирован с болезнью Крона как минимум за 3 месяца до включения, и диагноз должен быть подтвержден клиническими, эндоскопическими и гистопатологическими критериями. Если гистопатологический отчет отсутствует, исследователь может получить образцы с помощью дополнительных биопсий в период скрининга и направить их в местную патологическую лабораторию для подтверждения диагноза.
• Субъект должен быть пациентом с умеренно-тяжелой активной болезнью Крона, определяемой как индекс активности болезни Крона (CDAI) ≥ 220 баллов в период скрининга, и соответствовать любому из следующих условий:

Повышенный уровень C-реактивного белка (СРБ) в период скрининга (на основе верхнего предела референсного диапазона лаборатории каждого исследовательского центра); ИЛИ Колоноскопия в течение 4 месяцев до скрининга показывает как минимум 3 неанастомотические язвы (каждая диаметром > 0,5 см) или как минимум 10 афтозных язв (затрагивающих непрерывный сегмент кишечника ≥ 10 см), соответствующих характеристикам болезни Крона; ИЛИ Компьютерная томографическая энтерография (КТЭ), магнитно-резонансная энтерография (МРЭ), контрастная рентгенография тонкой кишки или капсульная эндоскопия в течение 4 месяцев до скрининга показывает язвы, связанные с болезнью Крона (пациенты только с афтозными язвами, фиксированными стриктурами или стриктурами тонкой кишки с престенотическим расширением не должны включаться).

• Субъекты с семейным анамнезом колоректального рака, личным анамнезом высокого риска колоректального рака, возрастом > 50 лет или другими известными факторами высокого риска должны пройти последний мониторинг на колоректальный рак (включая, но не ограничиваясь, колоноскопией и эндоскопической биопсией, визуализацией, опухолевыми биомаркерами и т.д.).
• Субъект имеет недостаточную эффективность, потерю эффективности или плохую переносимость как минимум одного из следующих препаратов:

Глюкокортикоиды:

Рефрактерная к глюкокортикоидам болезнь: относится к субъектам, у которых все еще сохраняются признаки и/или симптомы активной болезни Крона после получения перорального преднизолона (или эквивалентного препарата) в суточной дозе ≥ 30 мг или будесонида в суточной дозе ≥ 9 мг в течение как минимум 4 недель; ИЛИ Зависимая от глюкокортикоидов болезнь: относится к (1) неспособности снизить дозу до эквивалента преднизолона < 10 мг/сут или будесонида < 3 мг/сут в течение 3 месяцев после начала применения глюкокортикоидов; или (2) рецидиву в течение 3 месяцев после завершения курса лечения глюкокортикоидами; ИЛИ Непереносимость глюкокортикоидов: относится к нежелательным реакциям, которые приводят к отмене препарата при использовании субъектом глюкокортикоидов, включая, но не ограничиваясь, синдром Кушинга, остеопению/остеопороз, гипергликемию, нейропсихиатрические нежелательные реакции и т.д.

Иммуномодуляторы:

Сохраняются стойкие признаки и/или симптомы активного заболевания после использования любого из следующих препаратов в течение как минимум 3 месяцев:

1. Пероральный азатиоприн (АЗА) в суточной дозе ≥ 1,5 мг/кг, или 6-меркаптопурин (6-МП) в суточной дозе ≥ 0,75 мг/кг, или метотрексат (МТХ) 25 мг в неделю (внутримышечно или подкожно); ИЛИ
2. Пероральный АЗА или 6-МП в терапевтическом диапазоне, определенном по метаболитам тиопуринов; ИЛИ

3. Комбинированное применение тиопурина и аллопуринола, и в терапевтическом диапазоне, определенном по метаболитам тиопуринов; ИЛИ Непереносимость как минимум одного иммуномодулятора: нежелательные реакции, приводящие к отмене препарата при использовании любого иммуномодулятора, включая, но не ограничиваясь, тошноту/рвоту, боль в животе, панкреатит, аномальную функцию печени, лимфопению.

   • Субъект с неудачей биологической терапии: относится к субъектам с недостаточной эффективностью, потерей эффективности или плохой переносимостью как минимум двух биологических агентов разных механизмов действия, одобренных для лечения болезни Крона (таких как анти-TNF антитела, анти-IL антитела или анти-интегриновые антитела). Исследователи должны иметь возможность предоставить достаточные записи истории приема препаратов в период индукции и/или поддержания. Субъект должен соответствовать одному из следующих критериев:

Недостаточная эффективность: относится к стойким признакам и/или симптомам активного заболевания после индукционной терапии с индукционной дозой, указанной в инструкции по применению продукта; ИЛИ Потеря эффективности: относится к рецидиву признаков и/или симптомов активного заболевания после получения клинического улучшения во время лечения утвержденной поддерживающей дозой; ИЛИ Плохая переносимость: относится к нежелательным реакциям, которые приводят к снижению дозы или отмене при использовании субъектом отечественных или одобренных биологических агентов (включая, но не ограничиваясь, инфузионными событиями, демиелинизацией, застойной сердечной недостаточностью и т.д.).

• Субъектам разрешено использовать следующие препараты сопутствующе в стабильной дозе во время исследования:

Пероральное лечение 5-аминосалициловой кислотой (5-АСК): доза была стабильной как минимум за 2 недели до скрининговой колоноскопии; Пероральное лечение глюкокортикоидами (преднизолон ≤ 20 мг/сут или эквивалентная доза, или будесонид ≤ 9 мг/сут): доза была стабильной как минимум за 2 недели до скрининговой колоноскопии; Антибиотики, специально используемые для лечения болезни Крона: если применяются непрерывно, доза была стабильной как минимум за 2 недели до скрининговой колоноскопии; Пробиотики: такие как Saccharomyces boulardii и т.д., со стабильной дозой как минимум за 2 недели до скрининговой колоноскопии; Противодиарейные средства: такие как лоперамид, комбинированный дифеноксилат с атропином и т.д., используемые для контроля хронической диареи.

• Наличие возможности отменить другие терапевтические препараты для БК (кроме вышеупомянутых разрешенных сопутствующих препаратов) до предварительной обработки. По конкретным препаратам, пожалуйста, обратитесь к «Разделу 7.14 Запрещенные сопутствующие методы лечения» в протоколе и соответствующим правилам периода отмывки препарата.
• Желание и способность выполнить запланированные исследования, включая эндоскопические обследования и ежедневные дневниковые записи.

Критерии исключения:

• Наличие других сопутствующих аутоиммунных заболеваний, которые могут существенно повлиять на оценку активности исследуемого заболевания или представлять дополнительные риски безопасности. Однако, если состояние субъекта клинически стабильно ≥ 3 месяцев и не ожидается, что оно будет мешать оценкам исследования, включение может быть разрешено после подтверждения исследователем и медицинским монитором спонсора (или их уполномоченным).

Субъекты со следующими сердечными заболеваниями будут исключены:

Анамнез сердечной недостаточности, классифицированной по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) как III или IV класс.

Анамнез инфаркта миокарда, сердечно-сосудистой ангиопластики или стентирования, нестабильной стенокардии или других тяжелых сердечных заболеваний в течение 12 месяцев до включения.

Анамнез тяжелых заболеваний центральной нервной системы (ЦНС), которые могут повлиять на способность субъекта соблюдать протокол исследования или мешать точности оценок исследования, таких как черепно-мозговая травма, нарушение сознания, эпилепсия, ишемия головного мозга или кровоизлияние в мозг.

Анамнез злокачественных опухолей, кроме излеченного немеланомного рака кожи или карциномы in situ (например, карциномы in situ шейки матки, мочевого пузыря или молочной железы), если только субъект не был свободен от заболевания как минимум 3 года.

Первичный иммунодефицит. Наличие неконтролируемой инфекции; простые инфекции мочевыводящих путей и инфекции верхних дыхательных путей разрешены по оценке исследователя и медицинского монитора спонсора (или их уполномоченного).

Известный анамнез инфицирования вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), вирусом гепатита С или сифилисом.

Активная или латентная инфекция вирусом гепатита В. Положительные результаты на ДНК вируса Эпштейна-Барр (ВЭБ) или цитомегаловируса (ЦМВ) или антитела IgM при скрининге.

Анамнез рецидивирующего туберкулеза или известное наличие рецидивирующего туберкулеза. Субъекты с анамнезом предыдущей терапии химерными антигенными рецепторами Т-клеток (CAR-T) или любой другой генетически модифицированной иммунотерапии клетками будут исключены.

Введение живых аттенуированных вакцин в течение 4 недель до включения. Анамнез аллергии на любой компонент продукта клеточной терапии. Анамнез гиперчувствительности к такролимусу, или предыдущее возникновение токсичности, связанной с такролимусом, ≥ 3 степени (включая, но не ограничиваясь, неврологической, желудочно-кишечной, печеночной, почечной или гематологической токсичностью), особенно субъекты, требующие госпитализации, будут исключены. Другие случаи могут быть рассмотрены как подходящие после подтверждения исследователем и медицинским монитором спонсора (или их уполномоченным).

Участие в другом клиническом исследовании в течение 30 дней до скрининга. Беременные или кормящие субъекты, а также субъекты детородного возраста, которые не могут использовать эффективные контрацептивные меры.

Сопутствующие заболевания, требующие системного лечения терапевтическими дозами глюкокортикоидов (за исключением лечения глюкокортикоидами недостаточности надпочечников).

Положительные результаты на токсин Clostridioides difficile (C. difficile) или другие кишечные патогены, обнаруженные в течение 30 дней до скрининговой колоноскопии или при скрининге. Для субъектов с диагнозом колит, ассоциированный с цитомегаловирусом, должно быть завершено адекватное лечение, и симптомы должны быть полностью разрешены как минимум за 3 месяца до скрининговой эндоскопии.

Пациенты с анамнезом лимфомы, лейкемии или любой злокачественной опухоли в течение последних 10 лет не допускаются к включению.

Следующие условия не исключают включение:

Базальноклеточная карцинома или плоскоклеточная карцинома кожи, адекватно пролеченные без признаков метастазирования в течение 1 года; Карцинома in situ шейки матки, адекватно пролеченная без признаков рецидива в течение 3 лет до базового визита.

Пациенты со значительными, неконтролируемыми нейропсихиатрическими заболеваниями, пациенты, которые по оценке исследователя находятся в группе риска суицида, или пациенты с анамнезом алкогольной зависимости и/или злоупотребления психоактивными веществами в настоящее время или в течение последнего года, не допускаются к включению.

Наличие нестабильных или неконтролируемых заболеваний, включая, но не ограничиваясь, цереброваскулярными, сердечно-сосудистыми, респираторными, желудочно-кишечными (за исключением язвенного колита), печеночными, почечными, эндокринными, гематологическими или неврологическими заболеваниями, которые могут повлиять на безопасность пациента во время исследования или помешать оценке эффективности.

Пациенты с известной аллергией на любой компонент исследуемого препарата не допускаются к включению.

Любые другие условия, которые исследователь считает неподходящими для участия в исследовании.