牛磺酸补充剂能否改善长新冠患者的血管功能和直立反应？

数百万人已感染SARS-CoV-2（即COVID-19），最新估计显示高达13%的感染者发展为长新冠[1]。 世界卫生组织将长新冠定义为“初始SARS-CoV-2感染3个月后症状持续或出现新症状，且这些症状持续至少2个月且无其他解释”。 已知SARS-CoV-2利用血管紧张素转换酶2（ACE2）进入细胞[2]，而ACE2位于整个心血管系统的内皮细胞中，会导致显著的血管功能障碍[3]。 事实上，通过血流介导的血管扩张（FMD）测量的血管功能显示，在其他方面健康的年轻COVID-19幸存者中，感染仅3-4周后即受损[4]，并在住院患者中持续至少6个月[5]。 近期研究表明，低血浆牛磺酸水平（一种天然氨基酸，有助于调节心血管和炎症）与长新冠症状显著相关，且牛磺酸水平的恢复与不良事件减少相关[6]。 值得注意的是，补充牛磺酸12周已显示可改善高血压前期的血压和血管功能[7]。 这些改善进而可能提高直立耐受性（即直立时头晕，这是长新冠的常见症状）。 因此，本提案的目的是研究补充牛磺酸12周对长新冠患者血管和直立反应的效果。 我们假设长新冠患者在补充牛磺酸12周后将改善其血管功能和直立反应。

参与者：借鉴Sun等人（2016）[7]的结果计算样本量，我们使用补充牛磺酸后FMD预期变化为3.2±4.7%，得出样本量为19。 考虑到潜在参与者流失，我们计划招募30名年龄在18-65岁的长新冠患者，包括15名男性和15名女性。 由于这是一个试点项目，当大约8名男性和8名女性完成研究后，我们将重新评估样本量/统计功效[8]。 纳入标准：参与者感染后症状持续至少3个月，症状持续时间和类型将使用长新冠症状负担问卷记录。 自主神经功能将通过COMPASS-31问卷评估，并招募有直立不耐受和/或血管运动障碍症状的人群。 性别将自我认同并作为协变量。 任何共病和药物使用将被记录但不排除。 排除标准：我们不排除有运动后不适（PEM）的参与者；然而，在初步沟通和知情同意过程中，参与者将被告知可能出现PEM“崩溃”。 PEM可能因前往大学进行测试的交通以及5分钟倾斜台测试而发生。 为最小化PEM，参与者可在交通工具处获得辅助移动设备帮助并协助进入实验室。 此外，根据临床建议选择5分钟直立姿势而非标准10分钟（用于诊断测试），以最小化 prolonged effects（P. Rowe，个人交流）。 患有肌肉骨骼疾病无法直立5分钟的患者、当前吸烟者以及无法提供英文书面知情同意者将被排除。

研究设计：这将是一项干预性开放标签单组分配研究。 每次实验室评估约需60分钟。 参与者将在补充牛磺酸12周（每日两次，每次2×675mg）前后前往约克大学。 首次访问时，他们将获得补充剂和Polar心率监测器，并接受家庭数据收集使用指导。

1. 血管功能：将评估血流介导的血管扩张（FMD）以确定血管功能。 静息肱动脉FMD将根据国际指南[9]使用双工超声成像测量。 简要来说，应用血压袖带进行前臂血管闭塞5分钟，同时测量袖带闭塞前、期间及闭塞后3分钟的肱动脉直径和血流。 袖带释放后立即使用多普勒超声测量峰值充血肱动脉速度。 FMD分析将使用边缘检测软件（Quipu）进行，以加速分析并减少测量误差[10]。 同时，还将使用EndoPAT设备测量内皮功能。 2. 直立反应（在仰卧休息和5分钟70度头高位倾斜期间）：心血管和呼吸测量：心率将通过心电图测量，血压/心输出量将使用逐搏无创血压设备（NexFin）监测，脑血流将通过经颅多普勒超声评估，呼吸频率将使用Respitrace评估。 心率变异性（HRV）：HRV提供心率自主控制指标（即副交感和交感平衡[11]），将在仰卧和直立姿势下使用LabChart Pro 8.0软件分析。 静息HRV还将每周在家使用Polar心率设备评估。 心率数据将通过电子邮件发送给学生进行分析。

分析计划：上述每个变量将在补充牛磺酸12周前后测量。 为检验研究假设，将使用重复测量方差分析检查时间差异（SPSS）。 性别和症状持续时间将作为协变量。