Parantaako tauriinilisä verenkiertoelimistön toimintaa ja ortostaattisia reaktioita pitkäaikaisessa COVID:ssa?

Miljoonat ihmiset ovat saaneet SARS-CoV-2-infektion eli COVID-19-taudin, ja viimeaikaiset arviot viittaavat siihen, että jopa 13 %:lla on kehittynyt pitkäaikaista COVID-oireyhtymää [1]. Maailman terveysjärjestö WHO määrittelee pitkäaikaisen COVID-oireyhtymän "oireiden jatkumiseksi tai uusien oireiden kehittymiseksi 3 kuukautta alkuperäisen SARS-CoV-2-infektion jälkeen, kun nämä oireet kestävät vähintään 2 kuukautta ilman muuta selitystä." SARS-CoV-2:n tiedetään käyttävän angiotensiinin muuntavaa entsyymiä 2 (ACE2) solujen tunkeutumiseen [2], ja ACE2 sijaitsee endoteelisoluissa koko verenkiertoelimistössä, mikä johtaa merkittävään verisuonitoiminnan häiriöön [3]. Verisuonitoiminta, mitattuna virtauksen välityksellä tapahtuvan laajenemisen (FMD) avulla, on todettu heikentyneen muuten terveillä nuorilla COVID-19-parantuneilla vain 3–4 viikkoa infektion jälkeen [4] ja säilyy vähintään 6 kuukautta sairaalassa hoidetuilla potilailla [5]. Viimeaikainen tutkimus on osoittanut merkittävän korrelaation matalien plasma-tauriinitasojen (luonnossa esiintyvä aminohappo, joka voi auttaa säätelemään verenkierto- ja tulehdusreaktioita) ja pitkäaikaisten COVID-oireiden välillä, ja tauriinitasojen palautuminen liittyi vähempään määrään haittatapahtumia [6]. Huomionarvoista on, että 12 viikon tauriinilisän on osoitettu parantavan verenpainetta ja verisuonitoimintaa esihypertension yhteydessä [7]. Nämä parannukset voisivat puolestaan parantaa ortostaattista sietokykyä (eli pystyasennossa tapahtuvaa huimausta, yleistä oiretta pitkäaikaisessa COVID-oireyhtymässä). Siten tämän ehdotuksen tarkoitus on tutkia 12 viikon tauriinilisän tehokkuutta verisuoni- ja ortostaattisissa vas­tauksissa pitkäaikaisessa COVID-oireyhtymässä. Oletamme, että pitkäaikaista COVID-oireyhtymää sairastavat potilaat parantavat verisuonitoimintaansa ja ortostaattista vas­taustaan 12 viikon tauriinilisän jälkeen.

Osallistujat: Hyödyntäen Sun ym. (2016) [7] tuloksia otoskoko­laskelmissa käytimme odotettua muutosta FMD:ssä 3,2±4,7 % tauriinilisällä, mikä johti otoskokoon 19. Mahdollisten osallistujien keskeyttämisen huomioon ottamiseksi aiomme rekrytoida 30 pitkäaikaista COVID-oireyhtymää sairastavaa potilasta, ikähaarukassa 18–65 vuotta, mukaan lukien 15 miestä ja 15 naista. Koska kyseessä on pilottiprojekti, arvioimme otosko­kamme/tilastollisen voimamme uudelleen, kun noin 8 miestä ja 8 naista on suorittanut tutkimuksen [8]. Sisällytyskriteerit: Osallistujilla on ollut oireita infektion jälkeen vähintään 3 kuukautta, ja oireiden kesto ja tyyppi tallennetaan käyttäen pitkäaikaisen COVID-oireyhtymän oirekuormituskyselyä. Autonominen toiminta arvioidaan COMPASS-31-kyselyllä, ja rekrytoidaan ihmisiä, joilla on ortostaattisen sietokyvyn heikkenemisen ja/tai vasomotorisen häiriön oireita. Sukupuoli ja sosiaalinen sukupuoli ilmoitetaan itse ja käytetään kovariaatteina. Kaikki komorbiditeetit ja lääkitys tallennetaan, mutta niitä ei suljeta pois. Poissulkemiskriteerit: Emme sulje pois osallistujia, joilla on rasituksenjälkeinen väsymys (PEM); kuitenkin alustavan yhteydenoton ja tietoisen suostumuksen aikana osallistujille kerrotaan PEM-"romahduksen" mahdollisuudesta. PEM voi ilmetä kuljetuksen yhteydessä yliopistolle testaukseen ja 5 minuutin kallistuspöytätestin vuoksi. PEM:n minimoimiseksi osallistujia voidaan tavata liikkumisapuvälineiden kanssa heidän kuljetustavassaan ja auttaa laboratorioon. Lisäksi 5 minuutin pystyasento valittiin standardin 10 minuutin (käytetään diagnostisessa testauksessa) sijaan klinisen neuvonannon perusteella pitkittyneiden vaikutusten minimoimiseksi (P. Rowe, henkilökohtainen viestintä). Potilaat, joilla on tukielinsairaus, joka estää heitä olemaan pystyasennossa 5 minuuttia, tupakoitsijat ja ne, jotka eivät pysty antamaan kirjallista tietoista suostumusta englanniksi, suljetaan pois.

Tutkimussuunnittelu: Tämä on interventio-avoin-yksiryhmäallokaatio­tutkimus. Jokainen laboratorioarviointi kestää noin 60 minuuttia. Osallistujat tulevat Yorkin yliopistolle ennen ja jälkeen 12 viikon tauriinilisän (2 x 675 mg kahdesti päivässä). Ensimmäisellä käynnillä heille annetaan lisäravinteet ja Polar-sykemittari sekä ohjeistetaan sen käyttöön kotona tietojen keräämistä varten.

1. Verisuonitoiminta: Virtauksen välityksellä tapahtuva laajeneminen (FMD) arvioidaan verisuonitoiminnan määrittämiseksi. Lepotilan kyyner­valtimon FMD mitataan duplex-ultraäänikuvauksella kansainvälisten suositusten mukaisesti [9]. Lyhyesti sanottuna 5 minuutin etukäsivarsverisuonten okluusio verenpainemansetin avulla toteutetaan, kun kyyner­valtimon halkaisijaa ja virtausta mitataan ennen, aikana ja 3 minuuttia mansetin poiston jälkeen. Huippuhypereminen kyyner­valtimon nopeus mitataan myös Doppler-ultraäänen avulla välittömästi mansetin vapautuksen jälkeen. FMD:n analyysi tehdään reunantunnistusohjelmistolla (Quipu) analyysin nopeuttamiseksi ja mittausvirheen vähentämiseksi [10]. Samanaikaisesti EndoPAT-laitetta käytetään myös endoteelitoiminnan mittaamiseen. 2. Ortostaattiset vas­taukset (makuuasennossa lepotilassa ja 5 minuutin 70° pystykallistuksessa): Sydän- ja verenkierto- sekä hengityselinten mittaukset: Sykettä mitataan EKG:lla, verenpainetta/sydämen minuuttitilavuutta seurataan syke-syke-periaatteella toimivalla ei-invasiivisella verenpaine­laitteella (NexFin), aivoverenvirtausta arvioidaan transkraniaalisella Doppler-ultraäänellä, ja hengitystiheyttä arvioidaan Respitrace-laitteella. Sykevaihtelu (HRV): HRV tarjoaa indikaattorin sydämen sykkeen autonoomisesta säätelystä (eli parasympaattisen ja sympaattisen tasapainosta [11]) ja analysoidaan LabChart Pro 8.0 -ohjelmistolla makuu- ja pystyasennoissa. Lepotilan HRV:a arvioidaan myös Polar-sykemittarilla kotona viikoittain. Syketiedot lähetetään sähköpostitse opiskelijoille analysoitavaksi.

Analyysisuunnitelma: Jokainen yllä kuvattu muuttuja mitataan ennen ja jälkeen 12 viikon tauriinilisän. Tutkimushypoteesien testaamiseksi käytetään toistettujen mittausten varianssianalyysiä erojen tarkastelemiseksi ajan myötä (SPSS). Sukupuoli, sosiaalinen sukupuoli ja oireiden kesto ovat kovariaatteja.