靶向CD19和BCMA(QT-019C)的CAR T细胞疗法在复发/难治性自身免疫性疾病患者中的应用

纳入标准：

通用纳入标准：

1. 年龄 ≥ 18岁（含），不限性别。
2. 主要器官功能要求如下（除与自身免疫性疾病活动相关的异常外）：1) 骨髓功能须满足：A. 中性粒细胞计数 ≥ 1×10⁹/L（检查前2周内未接受集落刺激因子治疗）；B. 血红蛋白 ≥ 60g/L；2) 肝功能：丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤ 3×正常值上限（ULN）（不包括炎症性肌病引起的ALT升高），天冬氨酸氨基转移酶（AST）≤ 3×正常值上限（ULN）（不包括炎症性肌病引起的AST升高），总胆红素（TBIL）≤ 2×ULN（或Gilbert综合征受试者 ≤ 3.0×ULN）；3) 肾功能：肌酐清除率（CrCl）≥ 30ml/分钟（按Cockcroft/Gault公式计算，排除因目标疾病引起的急性CrCl下降；狼疮性肾炎（LN）除外）。
3. 有生育能力的女性受试者及有生育能力伴侣的男性受试者，在研究治疗期间及治疗结束后至少6个月内必须使用医学认可的避孕措施或禁欲；有生育能力的女性受试者必须在研究入组前7天内人绒毛膜促性腺激素（HCG）检测阴性且未处于哺乳期。
4. 自愿参加本临床研究，签署知情同意书，依从性良好，并配合随访。

疾病特定纳入标准：

难治性/复发性系统性红斑狼疮：

1. 符合2019年美国风湿病学会（ACR）/欧洲抗风湿病联盟（EULAR）分类标准的系统性红斑狼疮。
2. 疾病活动评分SLEDAI-2000 ≥ 8；或伴有显著器官受累，如狼疮性肾炎（经组织学证实的III或IV级活动性肾炎，伴或不伴V级，NIH活动指数 > 2，慢性指数升高证据；尿蛋白肌酐比 > 1.0 g/g，或24小时尿蛋白 > 1.0 g）。
3. 难治性或复发性疾病定义：常规治疗超过6个月后无应答，或缓解后疾病活动复发。常规治疗定义为糖皮质激素联合以下一种或多种免疫调节剂治疗：环磷酰胺、抗疟药、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、甲氨蝶呤、来氟米特、他克莫司、环孢素，以及生物制剂如利妥昔单抗、贝利尤单抗和泰它西普。

难治性/复发性/进展性系统性硬化症：

1. 符合2013年ACR分类标准的硬皮病。
2. 硬皮病相关抗体阳性。
3. 存在弥漫性皮肤硬化或活动性间质性肺病（高分辨率计算机断层扫描（HRCT）显示磨玻璃影）。
4. 复发性/难治性定义：常规治疗超过6个月仍无效，或缓解后疾病复发。常规治疗定义：使用糖皮质激素及以下一种或多种免疫调节药物：环磷酰胺、抗疟药、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、甲氨蝶呤、来氟米特、他克莫司、环孢素，以及生物制剂包括贝利尤单抗、利妥昔单抗和托珠单抗等。
5. 进展性定义：皮肤快速进展（改良Rodnan皮肤评分（mRSS）增加 > 25%）；或肺病进展（用力肺活量（FVC）下降10%，或FVC下降超过5%伴一氧化碳弥散量（DLCO）下降15%）。

注：满足标准4或5任一即可。

难治性/复发性/进展性炎症性肌病：

1. 符合2017年EULAR/ACR分类标准的炎症性肌病（包括皮肌炎（DM）、多发性肌炎（PM）、抗合成酶综合征（ASS）和坏死性肌病（NM））。
2. 肌肉受累，徒手肌力测试-8（MMT-8）评分低于142分，且以下五项核心指标中至少两项异常（医师整体评估（PhGA）、患者整体评估（PtGA）或肌外疾病活动评分 ≥ 2；健康评估问卷（HAQ）总分 ≥ 0.25；肌酶水平 ≥ 1.5×ULN）。
3. 复发性/难治性定义：常规治疗超过6个月仍无效，或缓解后疾病复发。常规治疗定义：使用糖皮质激素及以下一种或多种免疫调节药物：环磷酰胺、抗疟药、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、甲氨蝶呤、来氟米特、他克莫司、环孢素，以及生物制剂包括贝利尤单抗、利妥昔单抗和托珠单抗等。
4. 进展性定义：短期内间质性肺病快速进展。

注：满足标准3或4任一即可。

难治性/复发性ANCA相关性血管炎：

1. 符合2022年ACR/EULAR标准的ANCA相关性血管炎，包括显微镜下多血管炎、肉芽肿性多血管炎和嗜酸性肉芽肿性多血管炎。
2. ANCA相关抗体阳性（MPO-ANCA或PR3-ANCA阳性）。
3. 伯明翰血管炎活动评分（BVAS） ≥ 15分（总分63分），表明活动性血管炎。
4. 难治性/复发性定义：常规治疗超过6个月仍无效，或缓解后疾病复发。常规治疗定义：使用糖皮质激素及以下一种或多种免疫调节药物：环磷酰胺、抗疟药、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、甲氨蝶呤、来氟米特、他克莫司、环孢素，以及生物制剂包括贝利尤单抗、利妥昔单抗和托珠单抗等。

难治性/复发性结缔组织病相关血小板减少症：

1. 根据最新分类标准确诊结缔组织病，包括但不限于系统性红斑狼疮、原发性干燥综合征、抗磷脂综合征和未分化结缔组织病。
2. 确诊结缔组织病相关血小板减少症，血小板计数 < 30 × 10⁹/L，或 < 50 × 10⁹/L 伴有出血倾向。
3. 骨髓形态学符合免疫性血小板减少症。
4. 既往接受至少一个疗程的皮质类固醇冲击治疗，或高剂量皮质类固醇联合一种或多种免疫抑制剂（包括生物制剂）治疗至少3个月，未达到部分缓解，或激素减量期间无法维持疗效。

排除标准：

1. 有严重药物过敏史或过敏倾向的受试者。
2. 存在或怀疑未控制或需治疗的真菌、细菌、病毒或其他感染。
3. 患有自身免疫性疾病或非自身免疫性疾病引起的中枢神经系统疾病（包括癫痫、精神病、器质性脑综合征、脑血管意外、脑炎、中枢神经系统血管炎）的受试者。
4. 心功能不全的受试者。
5. 先天性免疫球蛋白缺乏的受试者。
6. 五年内有恶性肿瘤病史。
7. 终末期肾衰竭的受试者（狼疮性肾炎除外）。
8. 乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性或乙型肝炎核心抗体（HBcAb）阳性且外周血HBV DNA > ULN的受试者；丙型肝炎病毒（HCV）抗体阳性且外周血HCV RNA阳性的受试者；人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体阳性者；梅毒检测阳性者。
9. 有精神疾病和严重认知障碍的受试者。
10. 入组前3个月内参加过其他临床试验的受试者。
11. 入组前5个半衰期内接受过具有治疗作用的免疫抑制剂或生物制剂的受试者。
12. 孕妇或计划怀孕的女性。
13. 研究者认为有其他原因不适合纳入本研究的受试者。