Terapie CAR T-buňkami zaměřená na CD19 a BCMA(QT-019C) u pacientů s relabujícími/refrakterními autoimunitními onemocněními

Kriteria pro zařazení:

Obecná kritéria pro zařazení:

1. Věk ≥ 18 let (včetně), bez ohledu na pohlaví.
2. Funkční požadavky pro hlavní orgány jsou následující (kromě abnormalit souvisejících s aktivitou autoimunitního onemocnění): 1) Funkce kostní dřeně musí splňovat: A. Počet neutrofilů ≥ 1×10⁹/l (bez léčby kolonie stimulujícími faktory do 2 týdnů před vyšetřením); B. Hemoglobin ≥ 60 g/l; 2) Jaterní funkce: Alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 3×ULN (kromě zvýšení ALT v důsledku zánětlivé myopatie), aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3×horní hranice normálu (ULN) (kromě zvýšení AST v důsledku zánětlivé myopatie), TBIL ≤ 2×ULN (nebo ≤ 3,0×ULN u subjektů s Gilbertovým syndromem); 3) Renální funkce: clearance kreatininu (CrCl) ≥ 30 ml/minutu (vypočteno podle Cockcroft/Gaultova vzorce, akutní pokles CrCl v důsledku cílového onemocnění je vyloučen; LN je vyloučena).
3. Ženské subjekty schopné otěhotnět a mužské subjekty s partnery schopnými otěhotnět musí během léčebného období studie a po dobu nejméně 6 měsíců po ukončení léčby používat lékařsky schválenou antikoncepci nebo abstinenci; Ženské subjekty schopné otěhotnět musí mít negativní test na lidský choriový gonadotropin (HCG) do 7 dnů před zařazením do studie a nesmí kojit.
4. Ochota účastnit se této klinické studie, podepsat informovaný souhlas, mít dobrou spolupráci a spolupracovat s následným sledováním.

Kritéria pro zařazení specifická pro onemocnění:

Refrakterní/relabující systémový lupus erythematodes:

1. SLE splňující klasifikační kritéria Americké vysoké školy revmatologie (ACR)/Evropské ligy proti revmatismu (EULAR) z roku 2019.
2. Skóre aktivity onemocnění SLEDAI-2000 ≥ 8; nebo s významným postižením orgánů, jako je lupusová nefritida (histologicky potvrzená aktivní nefritida třídy III nebo IV, s nebo bez třídy V, s indexem aktivity NIH > 2, důkaz zvýšeného indexu chronicity; poměr bílkoviny v moči ke kreatininu > 1,0 g/g, nebo 24hodinová bílkovina v moči > 1,0 g).
3. Definice refrakterního nebo relabujícího onemocnění: nedostatek odpovědi po více než 6 měsících konvenční terapie, nebo recidiva aktivity onemocnění po remisi. Konvenční terapie je definována jako léčba glukokortikoidy v kombinaci s jedním nebo více z následujících imunomodulačních látek: cyklofosfamid, antimalarika, azathioprin, mykofenolát mofetil, metotrexát, leflunomid, takrolimus, cyklosporin, stejně jako biologika jako rituximab, belimumab a telitacicept.

Refrakterní/relabující/progresivní systémová skleróza:

1. Sklerodermie splňující klasifikační kritéria ACR z roku 2013.
2. Pozitivní protilátky související se sklerodermií.
3. Přítomnost difúzní kožní sklerózy nebo aktivní intersticiální plicní nemoci (vysokorozlišovací výpočetní tomografie (HRCT) ukazující opacitu typu mléčného skla).
4. Definice relabující/refrakterní: Konvenční léčba po dobu delší než 6 měsíců zůstává neúčinná, nebo recidiva onemocnění po remisi. Definice konvenční léčby: použití glukokortikoidů a jakéhokoli jednoho nebo více z následujících imunomodulačních léků: cyklofosfamid, antimalarika, azathioprin, mykofenolát mofetil, metotrexát, leflunomid, takrolimus, cyklosporin a biologika včetně belimumabu, rituximabu a tocilizumabu atd.
5. Definice progresivní: Rychlá progrese kůže (zvýšení mRSS > 25 %); nebo progrese plicního onemocnění (pokles nucené vitální kapacity (FVC) o 10 %, nebo pokles FVC o více než 5 % s poklesem difuzní kapacity plic pro oxid uhelnatý (DLCO) o 15 %).

Poznámka: Splnění buď kritéria 4 nebo 5 je dostačující.

Refrakterní/relabující/progresivní zánětlivá myopatie:

1. Zánětlivá myopatie splňující klasifikační kritéria EULAR/ACR z roku 2017 (včetně dermatomyositidy (DM), polymyositidy (PM), anti-syntetázového syndromu (ASS) a nekrotizující myopatie (NM)).
2. Postižení svalů s hodnocením Manual Muscle Testing-8 (MMT-8) menším než 142 a alespoň dvě abnormality nalezené mezi následujícími pěti klíčovými měřeními (Celkové hodnocení lékaře (PhGA), Celkové hodnocení pacienta (PtGA) nebo skóre aktivity mimo svaly ≥ 2; Celkové skóre Dotazníku hodnocení zdraví (HAQ) ≥ 0,25; hladiny svalových enzymů ≥ 1,5×ULN);
3. Definice relabující/refrakterní: Konvenční léčba po dobu delší než 6 měsíců zůstává neúčinná, nebo recidiva onemocnění po remisi. Definice konvenční léčby: použití glukokortikoidů a jakéhokoli jednoho nebo více z následujících imunomodulačních léků: cyklofosfamid, antimalarika, azathioprin, mykofenolát mofetil, metotrexát, leflunomid, takrolimus, cyklosporin a biologika včetně belimumabu, rituximabu a tocilizumabu atd.
4. Definice progresivní: Rychlá progrese intersticiální plicní nemoci v krátkém období.

Poznámka: Splnění buď kritéria 3 nebo 4 je dostačující.

Refrakterní/relabující ANCA-asociovaná vaskulitida:

1. ANCA-asociovaná vaskulitida splňující kritéria ACR/EULAR z roku 2022, včetně mikroskopické polyangiitidy, granulomatózy s polyangiitidou a eozinofilní granulomatózy s polyangiitidou.
2. Pozitivní ANCA-asociované protilátky (MPO-ANCA nebo PR3-ANCA pozitivní).
3. Birminghamská škála aktivity vaskulitidy (BVAS) ≥ 15 bodů (celkové skóre 63 bodů), což indikuje aktivní vaskulitidu.
4. Definice refrakterní/relabující: Konvenční léčba po dobu delší než 6 měsíců zůstává neúčinná, nebo recidiva onemocnění po remisi, nebo recidiva onemocnění po remisi. Definice konvenční léčby: použití glukokortikoidů a jakéhokoli jednoho nebo více z následujících imunomodulačních léků: cyklofosfamid, antimalarika, azathioprin, mykofenolát mofetil, metotrexát, leflunomid, takrolimus, cyklosporin a biologika včetně belimumabu, rituximabu a tocilizumabu atd.

Refrakterní/relabující trombocytopenie asociovaná s onemocněním pojivové tkáně:

1. Diagnóza onemocnění pojivové tkáně stanovená podle nejnovějších klasifikačních kritérií, včetně, ale neomezující se na systémový lupus erythematodes, primární Sjögrenův syndrom, antifosfolipidový syndrom a nediferencované onemocnění pojivové tkáně.
2. Potvrzená diagnóza trombocytopenie asociované s onemocněním pojivové tkáně, s počtem trombocytů < 30 × 10⁹/l, nebo < 50 × 10⁹/l doprovázený sklonem ke krvácení.
3. Morfologie kostní dřeně odpovídající imunitní trombocytopenii.
4. Předchozí léčba alespoň jedním cyklem pulzní terapie kortikosteroidy, nebo vysokými dávkami kortikosteroidů v kombinaci s jedním nebo více imunosupresivy (včetně biologik) po dobu nejméně 3 měsíců, bez dosažení částečné remise, nebo neschopnost udržet účinnost při snižování dávky steroidů.

Vylučovací kritéria:

1. Subjekty s anamnézou závažných alergií na léky nebo alergických tendencí.
2. Přítomnost nebo podezření na nekontrolované nebo léčbu vyžadující plísňové, bakteriální, virové nebo jiné infekce.
3. Subjekty s onemocněními centrálního nervového systému způsobenými autoimunitními onemocněními nebo neautoimunitními onemocněními (včetně epilepsie, psychózy, organického mozkového syndromu, cévních mozkových příhod, encefalitidy, vaskulitidy centrálního nervového systému).
4. Subjekty s nedostatečnou srdeční funkcí.
5. Subjekty s vrozenými deficiencemi imunoglobulinů.
6. Anamnéza malignity do pěti let.
7. Subjekty s terminálním selháním ledvin (LN je vyloučena).
8. Subjekty, které jsou pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo protilátku proti jádru hepatitidy B (HBcAb) s periferní HBV DNA > ULN; subjekty pozitivní na protilátku proti viru hepatitidy C (HCV) a periferní HCV RNA; jedinci pozitivní na protilátku proti lidskému imunodeficienčnímu viru (HIV); jedinci pozitivní na testy na syfilis.
9. Subjekty s psychiatrickými poruchami a závažnými kognitivními poruchami.
10. Subjekty, které se účastnily jiných klinických studií do 3 měsíců před zařazením.
11. Subjekty, které obdržely imunosupresiva nebo biologika s terapeutickými účinky pro indikace do 5 poločasů před zařazením.
12. Těhotné ženy nebo ženy plánující otěhotnět.
13. Subjekty, u kterých výzkumník věří, že existují jiné důvody, které je činí nevhodnými pro zařazení do této studie.