Thérapie par cellules CAR-T ciblant CD19 et BCMA (QT-019C) chez les patients atteints de maladies auto-immunes en rechute/réfractaires

Critères d'inclusion :

Critères d'inclusion communs :

1. Âge ≥ 18 ans (inclus), quel que soit le sexe.
2. Les exigences fonctionnelles pour les principaux organes sont les suivantes (sauf pour les anomalies liées à l'activité de la maladie auto-immune) : 1) La fonction de la moelle osseuse doit répondre aux critères suivants : A. Numération des neutrophiles ≥ 1×10⁹/L (pas de traitement par facteur de stimulation des colonies dans les 2 semaines précédant l'examen) ; B. Hémoglobine ≥ 60 g/L ; 2) Fonction hépatique : Alanine aminotransférase (ALT) ≤ 3×LSN (à l'exclusion de l'élévation de l'ALT due à une myopathie inflammatoire), aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3×Limite supérieure de la normale (LSN) (à l'exclusion de l'élévation de l'AST due à une myopathie inflammatoire), TBIL ≤ 2×LSN (ou ≤ 3,0×LSN pour les sujets atteints du syndrome de Gilbert) ; 3) Fonction rénale : clairance de la créatinine (CrCl) ≥ 30 ml/min (calculée par la formule de Cockcroft/Gault, une diminution aiguë de la CrCl due à la maladie cible est exclue ; LN est exclu).
3. Les sujets féminins en âge de procréer et les sujets masculins dont les partenaires sont en âge de procréer doivent utiliser une contraception médicalement approuvée ou s'abstenir pendant la période de traitement de l'étude et pendant au moins 6 mois après la fin du traitement de l'étude ; les sujets féminins en âge de procréer doivent avoir un test de gonadotrophine chorionique humaine (HCG) négatif dans les 7 jours précédant l'inclusion dans l'étude et ne pas allaiter.
4. Être disposé à participer à cette étude clinique, signer un formulaire de consentement éclairé, avoir une bonne observance et coopérer avec le suivi.

Critères d'inclusion spécifiques à la maladie :

Lupus érythémateux systémique réfractaire/récidivant :

1. LES répondant aux critères de classification 2019 de l'American College of Rheumatology (ACR)/European League Against Rheumatism (EULAR).
2. Score d'activité de la maladie SLEDAI-2000 ≥ 8 ; ou avec une atteinte organique significative, telle qu'une néphrite lupique (néphrite active histologiquement confirmée de classe III ou IV, avec ou sans classe V, avec un indice d'activité NIH > 2, preuve d'une augmentation de l'indice de chronicité ; rapport protéinurie/créatininurie > 1,0 g/g, ou protéinurie des 24 heures > 1,0 g).
3. Définition de la maladie réfractaire ou récidivante : absence de réponse après plus de 6 mois de traitement conventionnel, ou réapparition de l'activité de la maladie après rémission. Le traitement conventionnel est défini comme un traitement par glucocorticostéroïdes en association avec un ou plusieurs des agents immunomodulateurs suivants : cyclophosphamide, antipaludéens, azathioprine, mycophénolate mofétil, méthotrexate, léflunomide, tacrolimus, ciclosporine, ainsi que des biologiques tels que le rituximab, le bélimumab et le télitacicept.

Sclérodermie systémique réfractaire/récidivante/progressive :

1. Sclérodermie répondant aux critères de classification ACR 2013.
2. Anticorps positifs liés à la sclérodermie.
3. Présence d'une sclérose cutanée diffuse ou d'une maladie pulmonaire interstitielle active (tomodensitométrie haute résolution (HRCT) montrant des opacités en verre dépoli).
4. Définition de récidive/réfractaire : Le traitement conventionnel pendant plus de 6 mois reste inefficace, ou récidive de la maladie après rémission. Définition du traitement conventionnel : l'utilisation de glucocorticostéroïdes, et un ou plusieurs des médicaments immunomodulateurs suivants : cyclophosphamide, antipaludéens, azathioprine, mycophénolate mofétil, méthotrexate, léflunomide, tacrolimus, ciclosporine, et des biologiques incluant le bélimumab, le rituximab et le tocilizumab, etc.
5. Définition de progressive : Progression rapide de la peau (augmentation mRSS > 25 %) ; ou progression de la maladie pulmonaire (diminution de la capacité vitale forcée (CVF) de 10 %, ou diminution de la CVF de plus de 5 % avec une diminution de la capacité de diffusion du monoxyde de carbone (DLCO) de 15 %).

Remarque : Répondre à l'un des critères 4 ou 5 est suffisant.

Myopathie inflammatoire réfractaire/récidivante/progressive :

1. Myopathie inflammatoire répondant aux critères de classification EULAR/ACR 2017 (incluant la dermatomyosite (DM), la polymyosite (PM), le syndrome des anti-synthétases (ASS) et la myopathie nécrosante (NM)).
2. Atteinte musculaire avec un score Manual Muscle Testing-8 (MMT-8) inférieur à 142 et au moins deux anomalies trouvées parmi les cinq mesures principales suivantes (Évaluation globale du médecin (PhGA), Évaluation globale du patient (PtGA), ou score d'activité de la maladie extramusculaire ≥ 2 ; Questionnaire d'évaluation de la santé (HAQ) score total ≥ 0,25 ; niveaux d'enzymes musculaires ≥ 1,5×LSN) ;
3. Définition de récidive/réfractaire : Le traitement conventionnel pendant plus de 6 mois reste inefficace, ou récidive de la maladie après rémission. Définition du traitement conventionnel : l'utilisation de glucocorticostéroïdes, et un ou plusieurs des médicaments immunomodulateurs suivants : cyclophosphamide, antipaludéens, azathioprine, mycophénolate mofétil, méthotrexate, léflunomide, tacrolimus, ciclosporine, et des biologiques incluant le bélimumab, le rituximab et le tocilizumab, etc.
4. Définition de progressive : Progression rapide de la maladie pulmonaire interstitielle sur une courte période.

Remarque : Répondre à l'un des critères 3 ou 4 est suffisant.

Vascularite associée aux ANCA réfractaire/récidivante :

1. Vascularite associée aux ANCA répondant aux critères ACR/EULAR 2022, incluant la polyangéite microscopique, la granulomatose avec polyangéite et la granulomatose éosinophilique avec polyangéite.
2. Anticorps associés aux ANCA positifs (MPO-ANCA ou PR3-ANCA positifs).
3. L'échelle d'activité de la vascularite de Birmingham (BVAS) ≥ 15 points (score total de 63 points), indiquant une vascularite active.
4. Définition de réfractaire/récidivante : Le traitement conventionnel pendant plus de 6 mois reste inefficace, ou récidive de la maladie après rémission., ou récidive de la maladie après rémission. Définition du traitement conventionnel : l'utilisation de glucocorticostéroïdes et un ou plusieurs des médicaments immunomodulateurs suivants : cyclophosphamide, antipaludéens, azathioprine, mycophénolate mofétil, méthotrexate, léflunomide, tacrolimus, ciclosporine, et des biologiques incluant le bélimumab, le rituximab et le tocilizumab, etc.

Thrombocytopénie associée à une maladie du tissu conjonctif réfractaire/récidivante :

1. Diagnostic d'une maladie du tissu conjonctif établi selon les derniers critères de classification, incluant mais sans s'y limiter le lupus érythémateux systémique, le syndrome de Sjögren primaire, le syndrome des antiphospholipides et la maladie du tissu conjonctif indifférenciée.
2. Diagnostic confirmé de thrombocytopénie associée à une maladie du tissu conjonctif, avec une numération plaquettaire < 30 × 10⁹/L, ou < 50 × 10⁹/L accompagnée d'une tendance hémorragique.
3. Morphologie de la moelle osseuse compatible avec une thrombocytopénie immunitaire.
4. Traitement antérieur avec au moins un cycle de corticothérapie en bolus, ou des corticostéroïdes à haute dose en association avec un ou plusieurs immunosuppresseurs (incluant des biologiques) pendant au moins 3 mois, sans atteindre de rémission partielle, ou incapacité à maintenir l'efficacité lors de la diminution des stéroïdes.

Critères d'exclusion :

1. Sujets ayant des antécédents d'allergies médicamenteuses graves ou de tendances allergiques.
2. Présence ou suspicion d'infections fongiques, bactériennes, virales ou autres non contrôlées ou nécessitant un traitement.
3. Sujets atteints de maladies du système nerveux central causées par des maladies auto-immunes ou non auto-immunes (incluant l'épilepsie, la psychose, le syndrome cérébral organique, les accidents vasculaires cérébraux, l'encéphalite, la vascularite du système nerveux central).
4. Sujets ayant une fonction cardiaque insuffisante.
5. Sujets ayant des déficits immunitaires congénitaux en immunoglobulines.
6. Antécédents de malignité dans les cinq dernières années.
7. Sujets atteints d'insuffisance rénale terminale (LN est exclu).
8. Sujets positifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) ou l'anticorps anti-core de l'hépatite B (HBcAb) avec ADN du VHB dans le sang périphérique > LSN ; sujets positifs pour l'anticorps du virus de l'hépatite C (VHC) et ARN du VHC dans le sang périphérique ; individus positifs pour l'anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ; individus positifs pour le test de la syphilis.
9. Sujets ayant des troubles psychiatriques et des troubles cognitifs graves.
10. Sujets ayant participé à d'autres essais cliniques dans les 3 mois précédant l'inclusion.
11. Sujets ayant reçu des agents immunosuppresseurs ou des biologiques ayant des effets thérapeutiques pour les indications dans les 5 demi-vies précédant l'inclusion.
12. Femmes enceintes ou planifiant une grossesse.
13. Sujets que l'investigateur estime avoir d'autres raisons qui les rendent inadaptés à l'inclusion dans cette étude.