Terapia con células T CAR dirigida a CD19 y BCMA (QT-019C) en pacientes con enfermedades autoinmunes recidivantes/refractarias

Criterios de inclusión:

Criterios de inclusión comunes:

1. Edad ≥ 18 años (inclusive), independientemente del género.
2. Los requisitos funcionales de los órganos principales son los siguientes (excepto las anomalías relacionadas con la actividad de la enfermedad autoinmune): 1) La función de la médula ósea debe cumplir: A. Recuento de neutrófilos ≥ 1×10⁹/L (sin tratamiento con factor estimulante de colonias en las 2 semanas previas al examen); B. Hemoglobina ≥ 60 g/L; 2) Función hepática: Alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3×LSN (excluyendo la elevación de ALT por miopatía inflamatoria), aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3×Límite superior de lo normal (LSN) (excluyendo la elevación de AST por miopatía inflamatoria), bilirrubina total (BT) ≤ 2×LSN (o ≤ 3.0×LSN para sujetos con síndrome de Gilbert); 3) Función renal: tasa de aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥ 30 ml/minuto (calculada por la fórmula de Cockcroft/Gault, se excluye la disminución aguda de CrCl por la enfermedad objetivo; se excluye la nefritis lúpica).
3. Las mujeres en edad fértil y los hombres con parejas en edad fértil deben usar anticoncepción médicamente aprobada o abstinencia durante el período de tratamiento del estudio y durante al menos 6 meses después de finalizar el tratamiento del estudio; las mujeres en edad fértil deben tener una prueba negativa de gonadotropina coriónica humana (HCG) en los 7 días previos a la inclusión en el estudio y no estar lactando.
4. Disposición a participar en este estudio clínico, firmar un formulario de consentimiento informado, tener buena adherencia y cooperar con el seguimiento.

Criterios de inclusión específicos de la enfermedad:

Lupus eritematoso sistémico refractario/recurrente:

1. LES que cumple los criterios de clasificación del American College of Rheumatology (ACR)/European League Against Rheumatism (EULAR) de 2019.
2. Puntuación de actividad de la enfermedad SLEDAI-2000 ≥ 8; o con afectación orgánica significativa, como nefritis lúpica (nefritis activa histológicamente confirmada de clase III o IV, con o sin clase V, con un índice de actividad NIH > 2, evidencia de aumento del índice de cronicidad; relación proteína/creatinina en orina > 1.0 g/g, o proteinuria de 24 horas > 1.0 g).
3. Definición de enfermedad refractaria o recurrente: falta de respuesta después de más de 6 meses de terapia convencional, o recurrencia de la actividad de la enfermedad tras la remisión. La terapia convencional se define como tratamiento con glucocorticoides en combinación con uno o más de los siguientes agentes inmunomoduladores: ciclofosfamida, fármacos antipalúdicos, azatioprina, micofenolato mofetilo, metotrexato, leflunomida, tacrolimus, ciclosporina, así como biológicos como rituximab, belimumab y telitacicept.

Esclerosis sistémica refractaria/recurrente/progresiva:

1. Esclerodermia que cumple los criterios de clasificación ACR de 2013.
2. Anticuerpos positivos relacionados con la esclerodermia.
3. Presencia de esclerosis cutánea difusa o enfermedad pulmonar intersticial activa (tomografía computarizada de alta resolución (TCAR) que muestra opacidades en vidrio esmerilado).
4. Definición de recurrente/refractaria: El tratamiento convencional durante más de 6 meses sigue siendo ineficaz, o recurrencia de la enfermedad tras la remisión. Definición de tratamiento convencional: el uso de glucocorticoides, y cualquiera de los siguientes fármacos inmunomoduladores (uno o más): ciclofosfamida, antipalúdicos, azatioprina, micofenolato mofetilo, metotrexato, leflunomida, tacrolimus, ciclosporina, y biológicos como belimumab, rituximab y tocilizumab, etc.
5. Definición de progresiva: Progresión rápida de la piel (aumento de mRSS > 25%); o progresión de la enfermedad pulmonar (disminución de la capacidad vital forzada (CVF) en un 10%, o disminución de la CVF > 5% con disminución de la capacidad de difusión pulmonar de monóxido de carbono (DLCO) > 15%).

Nota: Cumplir cualquiera de los criterios 4 o 5 es suficiente.

Miopatía inflamatoria refractaria/recurrente/progresiva:

1. Miopatía inflamatoria que cumple los criterios de clasificación EULAR/ACR de 2017 (incluyendo dermatomiositis (DM), polimiositis (PM), síndrome antisintetasa (ASS) y miopatía necrotizante (NM)).
2. Afectación muscular con puntuación Manual Muscle Testing-8 (MMT-8) inferior a 142 y al menos dos anomalías encontradas entre las siguientes cinco medidas principales (Evaluación Global del Médico (PhGA), Evaluación Global del Paciente (PtGA) o puntuación de actividad extramuscular ≥ 2; Cuestionario de Evaluación de la Salud (HAQ) puntuación total ≥ 0.25; niveles de enzimas musculares ≥ 1.5×LSN).
3. Definición de recurrente/refractaria: El tratamiento convencional durante más de 6 meses sigue siendo ineficaz, o recurrencia de la enfermedad tras la remisión. Definición de tratamiento convencional: el uso de glucocorticoides, y cualquiera de los siguientes fármacos inmunomoduladores (uno o más): ciclofosfamida, antipalúdicos, azatioprina, micofenolato mofetilo, metotrexato, leflunomida, tacrolimus, ciclosporina, y biológicos como belimumab, rituximab y tocilizumab, etc.
4. Definición de progresiva: Progresión rápida de la enfermedad pulmonar intersticial en un período corto.

Nota: Cumplir cualquiera de los criterios 3 o 4 es suficiente.

Vasculitis asociada a ANCA refractaria/recurrente:

1. Vasculitis asociada a ANCA que cumple los criterios ACR/EULAR de 2022, incluyendo poliangeítis microscópica, granulomatosis con poliangeítis y granulomatosis eosinofílica con poliangeítis.
2. Anticuerpos positivos asociados a ANCA (MPO-ANCA o PR3-ANCA positivos).
3. Escala de Actividad de la Vasculitis de Birmingham (BVAS) ≥ 15 puntos (puntuación total de 63 puntos), indicando vasculitis activa.
4. Definición de refractaria/recurrente: El tratamiento convencional durante más de 6 meses sigue siendo ineficaz, o recurrencia de la enfermedad tras la remisión. Definición de tratamiento convencional: el uso de glucocorticoides y cualquiera de los siguientes fármacos inmunomoduladores (uno o más): ciclofosfamida, antipalúdicos, azatioprina, micofenolato mofetilo, metotrexato, leflunomida, tacrolimus, ciclosporina, y biológicos como belimumab, rituximab y tocilizumab, etc.

Trombocitopenia asociada a enfermedad del tejido conectivo refractaria/recurrente:

1. Diagnóstico de enfermedad del tejido conectivo establecido según los últimos criterios de clasificación, incluyendo pero no limitado a lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjögren primario, síndrome antifosfolípido y enfermedad indiferenciada del tejido conectivo.
2. Diagnóstico confirmado de trombocitopenia asociada a enfermedad del tejido conectivo, con recuento de plaquetas < 30 × 10⁹/L, o < 50 × 10⁹/L acompañado de tendencia hemorrágica.
3. Morfología de médula ósea compatible con trombocitopenia inmunitaria.
4. Tratamiento previo con al menos un ciclo de terapia pulsátil con corticosteroides, o corticosteroides en dosis altas en combinación con uno o más inmunosupresores (incluyendo biológicos) durante al menos 3 meses, sin lograr remisión parcial, o incapacidad para mantener la eficacia durante la reducción de esteroides.

Criterios de exclusión:

1. Sujetos con antecedentes de alergias graves a medicamentos o tendencias alérgicas.
2. Presencia o sospecha de infecciones fúngicas, bacterianas, virales u otras no controladas o que requieran tratamiento.
3. Sujetos con enfermedades del sistema nervioso central causadas por enfermedades autoinmunes o no autoinmunes (incluyendo epilepsia, psicosis, síndrome orgánico cerebral, accidentes cerebrovasculares, encefalitis, vasculitis del sistema nervioso central).
4. Sujetos con función cardíaca insuficiente.
5. Sujetos con deficiencias congénitas de inmunoglobulinas.
6. Antecedentes de malignidad en los últimos cinco años.
7. Sujetos con insuficiencia renal terminal (se excluye la nefritis lúpica).
8. Sujetos positivos para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o anticuerpo contra el núcleo de la hepatitis B (anti-HBc) con ADN del VHB en sangre periférica > LSN; sujetos positivos para anticuerpos del virus de la hepatitis C (VHC) y ARN del VHC en sangre periférica; individuos positivos para anticuerpos del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); individuos positivos en pruebas de sífilis.
9. Sujetos con trastornos psiquiátricos y deterioros cognitivos graves.
10. Sujetos que han participado en otros ensayos clínicos en los 3 meses previos a la inclusión.
11. Sujetos que han recibido agentes inmunosupresores o biológicos con efectos terapéuticos para indicaciones dentro de las 5 vidas medias previas a la inclusión.
12. Mujeres embarazadas o que planean concebir.
13. Sujetos que el investigador considere que tienen otras razones que los hacen inadecuados para la inclusión en este estudio.