CAR T-cell-terapi riktad mot CD19 och BCMA(QT-019C) hos patienter med återfallande/refraktära autoimmuna sjukdomar

Inklusionskriterier:

Allmänna inklusionskriterier:

1. Ålder ≥ 18 år (inklusive), oavsett kön.
2. Funktionella krav för huvudorganen är följande (förutom avvikelser relaterade till autoimmun sjukdomsaktivitet): 1) Benmärgsfunktionen måste uppfylla: A. Neutrofilt antal ≥ 1×10⁹/L (ingen behandling med kolonistimulerande faktor inom 2 veckor före undersökning); B. Hemoglobin ≥ 60 g/L; 2) Leverfunktion: Alaninaminotransferas (ALT) ≤ 3×ULN (exklusive ALT-höjning på grund av inflammatorisk myopati), aspartataminotransferas (AST) ≤ 3×Övre normalgräns (ULN) (exklusive AST-höjning på grund av inflammatorisk myopati), TBIL ≤ 2×ULN (eller ≤ 3,0×ULN för försökspersoner med Gilberts syndrom); 3) Njurfunkion: kreatininclearance (CrCl) ≥ 30 ml/minut (beräknat med Cockcroft/Gault-formeln, akut CrCl-minskning på grund av målsjukdomen är exkluderad; LN är exkluderat).
3. Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder och manliga försökspersoner med partner i fertil ålder måste använda medicinskt godkända preventivmedel eller avhållsamhet under studiens behandlingsperiod och under minst 6 månader efter behandlingens slut; Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder måste ha ett negativt human choriongonadotropin (HCG)-test inom 7 dagar före studieinträde och inte vara ammande.
4. Villiga att delta i denna kliniska studie, underteckna ett informerat samtyckesformulär, ha god följsamhet och samarbeta med uppföljning.

Sjukdomsspecifika inklusionskriterier:

Refraktär/Återfallande systemisk lupus erythematosus:

1. SLE som uppfyller 2019 American College of Rheumatology (ACR)/European League Against Rheumatism (EULAR) och klassificeringskriterier.
2. Sjukdomsaktivitetsresultat SLEDAI-2000 ≥ 8; eller med betydande organinvolvering, såsom lupusnefrit (histologiskt bekräftad aktiv nefrit av klass III eller IV, med eller utan klass V, med ett NIH-aktivitetsindex > 2, bevis på ökad kronicitetsindex; urinprotein-till-kreatininförhållande > 1,0 g/g, eller 24-timmars urinprotein > 1,0 g).
3. Definition av refraktär eller återfallande sjukdom: brist på svar efter mer än 6 månaders konventionell terapi, eller återkomst av sjukdomsaktivitet efter remission. Konventionell terapi definieras som behandling med glukokortikoider i kombination med en eller flera av följande immunmodulerande läkemedel: cyklofosfamid, antimalarialmedel, azatioprin, mykofenolatmofetil, metotrexat, leflunomid, takrolimus, cyklosporin, samt biologiska läkemedel som rituximab, belimumab och telitacicept.

Refraktär/Återfallande/Progressiv systemisk skleros:

1. Sklerodermi som uppfyller 2013 ACR-klassificeringskriterier.
2. Positiva sklerodermirelaterade antikroppar.
3. Närvaro av diffus kutansk skleros eller aktiv interstitiell lungsjukdom (högupplösad datortomografi (HRCT) visar ground-glass opaciteter).
4. Definition av återfallande/refraktär: Konventionell behandling över 6 månader förblir ineffektiv, eller sjukdomsåterfall efter remission. Definition av konventionell behandling: användning av glukokortikoider och någon en eller flera av följande immunmodulerande läkemedel: cyklofosfamid, antimalarialmedel, azatioprin, mykofenolatmofetil, metotrexat, leflunomid, takrolimus, cyklosporin och biologiska läkemedel inklusive belimumab, rituximab och tocilizumab, etc.
5. Definition av progressiv: Snabb hudprogression (mRSS-ökning > 25%); eller progression av lungsjukdom (tvingad vitalkapacitet (FVC) minskning med 10%, eller FVC-minskning med mer än 5% med diffusionskapacitet för kolmonoxid (DLCO) minskning med 15%).

Obs: Uppfyller antingen kriterium 4 eller 5 är tillräckligt.

Refraktär/Återfallande/Progressiv inflammatorisk myopati:

1. Inflammatorisk myopati som uppfyller 2017 EULAR/ACR-klassificeringskriterier (inkluderande Dermatomyosit (DM), Polymyosit (PM), Anti-Syntetas Syndrom (ASS) och Nekrotiserande Myopati (NM)).
2. Muskelinvolvering med Manual Muscle Testing-8 (MMT-8)-resultat mindre än 142 och minst två avvikelser funna bland följande fem kärnmätningar (Läkarens globala bedömning (PhGA), Patientens globala bedömning (PtGA), eller extramuskulär sjukdomsaktivitetsresultat ≥ 2; Health Assessment Questionnaire (HAQ) totalresultat ≥ 0,25; muskelensimnivåer ≥ 1,5×ULN);
3. Definition av återfallande/refraktär: Konventionell behandling över 6 månader förblir ineffektiv, eller sjukdomsåterfall efter remission. Definition av konventionell behandling: användning av glukokortikoider och någon en eller flera av följande immunmodulerande läkemedel: cyklofosfamid, antimalarialmedel, azatioprin, mykofenolatmofetil, metotrexat, leflunomid, takrolimus, cyklosporin och biologiska läkemedel inklusive belimumab, rituximab och tocilizumab, etc.
4. Definition av progressiv: Snabb progression av interstitiell lungsjukdom inom en kort period.

Obs: Uppfyller antingen kriterium 3 eller 4 är tillräckligt.

Refraktär/Återfallande ANCA-associerad vaskulit:

1. ANCA-associerad vaskulit som uppfyller 2022 ACR/EULAR-kriterier, inkluderande mikroskopisk polyangit, granulomatos med polyangit och eosinofil granulomatos med polyangit.
2. Positiva ANCA-associerade antikroppar (MPO-ANCA eller PR3-ANCA positiva).
3. Birmingham Vasculitis Activity Scale (BVAS) ≥ 15 poäng (ett totalresultat på 63 poäng), indikerande aktiv vaskulit.
4. Definition av refraktär/återfallande: Konventionell behandling över 6 månader förblir ineffektiv, eller sjukdomsåterfall efter remission., eller sjukdomsåterfall efter remission. Definition av konventionell behandling: användning av glukokortikoider och någon en eller flera av följande immunmodulerande läkemedel: cyklofosfamid, antimalarialmedel, azatioprin, mykofenolatmofetil, metotrexat, leflunomid, takrolimus, cyklosporin och biologiska läkemedel inklusive belimumab, rituximab och tocilizumab, etc.

Refraktär/Återfallande bindvävssjukdom-associerad trombocytopeni:

1. Diagnos av bindvävssjukdom fastställd enligt de senaste klassificeringskriterierna, inkluderande men inte begränsat till systemisk lupus erythematosus, primärt Sjögrens syndrom, antifosfolipid syndrom och odifferentierad bindvävssjukdom.
2. Bekräftad diagnos av bindvävssjukdom-associerad trombocytopeni, med trombocytantal <30 × 10⁹/L, eller <50 × 10⁹/L åtföljt av en blödningstendens.
3. Benmärgsmorfologi överensstämmande med immun trombocytopeni.
4. Tidigare behandling med minst en kurs av kortikosteroidpulsterapi, eller högdos kortikosteroider i kombination med en eller flera immunosuppressiva medel (inklusive biologiska läkemedel) under minst 3 månader, utan att uppnå partiell remission, eller oförmåga att upprätthålla effekt under steroidereduktion.

Exklusionskriterier:

1. Försökspersoner med historia av allvarliga läkemedelsallergier eller allergiska tendenser.
2. Närvaro eller misstanke om okontrollerade eller behandlingskrävande svamp-, bakterie-, virus- eller andra infektioner.
3. Försökspersoner med centrala nervsystems sjukdomar orsakade av autoimmuna sjukdomar eller icke-autoimmuna sjukdomar (inklusive epilepsi, psykos, organiskt hjärnsyndrom, cerebrovaskulära olyckor, encefalit, centrala nervsystems vaskulit).
4. Försökspersoner med otillräcklig hjärtfunktion.
5. Försökspersoner med medfödd immunglobulinbrist.
6. Historia av malignitet inom fem år.
7. Försökspersoner med slutstadie njursvikt (LN är exkluderat).
8. Försökspersoner som är positiva för hepatit B ytantigen (HBsAg) eller hepatit B kärnantikropp (HBcAb) med perifert blod HBV DNA >ULN; försökspersoner positiva för hepatit C virus (HCV) antikropp och perifert blod HCV RNA; individer positiva för humant immunbristvirus (HIV) antikropp; individer positiva för syfilistestning.
9. Försökspersoner med psykiska störningar och allvarliga kognitiva nedsättningar.
10. Försökspersoner som har deltagit i andra kliniska prövningar inom de senaste 3 månaderna före inträde.
11. Försökspersoner som har fått immunosuppressiva medel eller biologiska läkemedel med terapeutisk effekt för indikationer inom 5 halveringstider före inträde.
12. Gravida kvinnor eller kvinnor som planerar att bli gravida.
13. Försökspersoner som forskaren anser har andra skäl som gör dem olämpliga att inkluderas i denna studie.