CAR T-клеточная терапия, нацеленная на CD19 и BCMA (QT-019C), у пациентов с рецидивирующими/рефрактерными аутоиммунными заболеваниями

Критерии включения:

Общие критерии включения:

1. Возраст ≥ 18 лет (включительно), независимо от пола.
2. Функциональные требования к основным органам следующие (за исключением нарушений, связанных с активностью аутоиммунного заболевания): 1) Функция костного мозга должна соответствовать: A. Количество нейтрофилов ≥ 1×10⁹/л (без лечения колониестимулирующими факторами в течение 2 недель до обследования); B. Гемоглобин ≥ 60 г/л; 2) Функция печени: аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 3×ВГН (за исключением повышения АЛТ из-за воспалительной миопатии), аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 3×верхней границы нормы (ВГН) (за исключением повышения АСТ из-за воспалительной миопатии), общий билирубин (ТБ) ≤ 2×ВГН (или ≤ 3,0×ВГН для субъектов с синдромом Жильбера); 3) Функция почек: клиренс креатинина (CrCl) ≥ 30 мл/мин (рассчитывается по формуле Кокрофта-Голта, исключается острое снижение CrCl из-за целевого заболевания; волчаночный нефрит исключен).
3. Женщины детородного возраста и мужчины с партнершами детородного возраста должны использовать медицински одобренные методы контрацепции или воздерживаться от половых контактов в период лечения и в течение как минимум 6 месяцев после окончания лечения; женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) в течение 7 дней до включения в исследование и не должны кормить грудью.
4. Готовность участвовать в этом клиническом исследовании, подписать информированное согласие, иметь хорошую приверженность лечению и сотрудничать в ходе наблюдения.

Критерии включения, специфичные для заболевания:

Рефрактерная/рецидивирующая системная красная волчанка:

1. СКВ, соответствующая классификационным критериям Американского колледжа ревматологов (ACR)/Европейской антиревматической лиги (EULAR) 2019 года.
2. Индекс активности заболевания SLEDAI-2000 ≥ 8; или наличие значительного поражения органов, такого как волчаночный нефрит (гистологически подтвержденный активный нефрит III или IV класса, с классом V или без него, с индексом активности NIH > 2, свидетельством увеличения индекса хроничности; отношение белка к креатинину в моче > 1,0 г/г, или суточная протеинурия > 1,0 г).
3. Определение рефрактерного или рецидивирующего заболевания: отсутствие ответа после более чем 6 месяцев стандартной терапии или рецидив активности заболевания после ремиссии. Стандартная терапия определяется как лечение глюкокортикоидами в комбинации с одним или несколькими из следующих иммуномодулирующих препаратов: циклофосфамид, противомалярийные препараты, азатиоприн, микофенолата мофетил, метотрексат, лефлуномид, такролимус, циклоспорин, а также биологическими препаратами, такими как ритуксимаб, белимумаб и телитацицепт.

Рефрактерная/рецидивирующая/прогрессирующая системная склеродермия:

1. Склеродермия, соответствующая классификационным критериям ACR 2013 года.
2. Положительные антитела, связанные со склеродермией.
3. Наличие диффузного кожного склероза или активного интерстициального заболевания легких (компьютерная томография высокого разрешения (КТВР) показывает симптом «матового стекла»).
4. Определение рецидивирующего/рефрактерного: Стандартное лечение в течение более 6 месяцев остается неэффективным, или рецидив заболевания после ремиссии. Определение стандартного лечения: использование глюкокортикоидов и любого одного или нескольких из следующих иммуномодулирующих препаратов: циклофосфамид, противомалярийные препараты, азатиоприн, микофенолата мофетил, метотрексат, лефлуномид, такролимус, циклоспорин, и биологических препаратов, включая белимумаб, ритуксимаб и тоцилизумаб, и т.д.
5. Определение прогрессирующего: Быстрое прогрессирование кожи (увеличение mRSS > 25%); или прогрессирование заболевания легких (снижение форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) на 10%, или снижение ФЖЕЛ более чем на 5% со снижением диффузионной способности легких по монооксиду углерода (DLCO) на 15%).

Примечание: Достаточно соответствия либо критерию 4, либо критерию 5.

Рефрактерная/рецидивирующая/прогрессирующая воспалительная миопатия:

1. Воспалительная миопатия, соответствующая классификационным критериям EULAR/ACR 2017 года (включая дерматомиозит (ДМ), полимиозит (ПМ), антисинтетазный синдром (АСС) и некротизирующую миопатию (НМ)).
2. Поражение мышц с оценкой по ручному мышечному тестированию-8 (MMT-8) менее 142 и наличием как минимум двух отклонений среди следующих пяти основных показателей (оценка врача (PhGA), оценка пациента (PtGA) или оценка активности экстрамускулярного заболевания ≥ 2; общий балл по опроснику оценки здоровья (HAQ) ≥ 0,25; уровень мышечных ферментов ≥ 1,5×ВГН);
3. Определение рецидивирующего/рефрактерного: Стандартное лечение в течение более 6 месяцев остается неэффективным, или рецидив заболевания после ремиссии. Определение стандартного лечения: использование глюкокортикоидов и любого одного или нескольких из следующих иммуномодулирующих препаратов: циклофосфамид, противомалярийные препараты, азатиоприн, микофенолата мофетил, метотрексат, лефлуномид, такролимус, циклоспорин, и биологических препаратов, включая белимумаб, ритуксимаб и тоцилизумаб, и т.д.
4. Определение прогрессирующего: Быстрое прогрессирование интерстициального заболевания легких в течение короткого периода.

Примечание: Достаточно соответствия либо критерию 3, либо критерию 4.

Рефрактерный/рецидивирующий АНЦА-ассоциированный васкулит:

1. АНЦА-ассоциированный васкулит, соответствующий критериям ACR/EULAR 2022 года, включая микроскопический полиангиит, гранулематоз с полиангиитом и эозинофильный гранулематоз с полиангиитом.
2. Положительные антитела, ассоциированные с АНЦА (положительные МПО-АНЦА или ПР3-АНЦА).
3. Шкала активности васкулита в Бирмингеме (BVAS) ≥ 15 баллов (общий балл 63), что указывает на активный васкулит.
4. Определение рефрактерного/рецидивирующего: Стандартное лечение в течение более 6 месяцев остается неэффективным, или рецидив заболевания после ремиссии. Определение стандартного лечения: использование глюкокортикоидов и любого одного или нескольких из следующих иммуномодулирующих препаратов: циклофосфамид, противомалярийные препараты, азатиоприн, микофенолата мофетил, метотрексат, лефлуномид, такролимус, циклоспорин, и биологических препаратов, включая белимумаб, ритуксимаб и тоцилизумаб, и т.д.

Рефрактерная/рецидивирующая тромбоцитопения, ассоциированная с заболеванием соединительной ткани:

1. Диагноз заболевания соединительной ткани, установленный в соответствии с последними классификационными критериями, включая, но не ограничиваясь, системную красную волчанку, первичный синдром Шегрена, антифосфолипидный синдром и недифференцированное заболевание соединительной ткани.
2. Подтвержденный диагноз тромбоцитопении, ассоциированной с заболеванием соединительной ткани, с количеством тромбоцитов < 30 × 10⁹/л, или < 50 × 10⁹/л в сочетании с кровоточивостью.
3. Морфология костного мозга, соответствующая иммунной тромбоцитопении.
4. Предыдущее лечение как минимум одним курсом пульс-терапии кортикостероидами или высокими дозами кортикостероидов в комбинации с одним или несколькими иммуносупрессантами (включая биологические препараты) в течение как минимум 3 месяцев без достижения частичной ремиссии, или невозможность поддержания эффективности при снижении дозы стероидов.

Критерии исключения:

1. Субъекты с историей тяжелых лекарственных аллергий или склонностью к аллергиям.
2. Наличие или подозрение на неконтролируемые или требующие лечения грибковые, бактериальные, вирусные или другие инфекции.
3. Субъекты с заболеваниями центральной нервной системы, вызванными аутоиммунными заболеваниями или неаутоиммунными заболеваниями (включая эпилепсию, психозы, органический мозговой синдром, цереброваскулярные нарушения, энцефалит, васкулит центральной нервной системы).
4. Субъекты с недостаточной сердечной функцией.
5. Субъекты с врожденным дефицитом иммуноглобулинов.
6. Наличие злокачественных новообразований в анамнезе в течение последних пяти лет.
7. Субъекты с терминальной почечной недостаточностью (волчаночный нефрит исключен).
8. Субъекты с положительным поверхностным антигеном гепатита В (HBsAg) или антителом к ядерному антигену гепатита В (HBcAb) с ДНК HBV в периферической крови > ВГН; субъекты с положительными антителами к вирусу гепатита С (HCV) и РНК HCV в периферической крови; лица с положительными антителами к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ); лица с положительными тестами на сифилис.
9. Субъекты с психическими расстройствами и тяжелыми когнитивными нарушениями.
10. Субъекты, которые участвовали в других клинических испытаниях в течение последних 3 месяцев до включения.
11. Субъекты, которые получали иммуносупрессивные агенты или биологические препараты с терапевтическим эффектом по показаниям в течение 5 периодов полувыведения до включения.
12. Беременные женщины или женщины, планирующие беременность.
13. Субъекты, которые, по мнению исследователя, имеют другие причины, делающие их непригодными для включения в это исследование.