CAR T-celtherapie gericht op CD19 en BCMA (QT-019C) bij patiënten met recidiverende/refractaire auto-immuunziekten

Inclusiecriteria:

Algemene inclusiecriteria:

1. Leeftijd ≥ 18 jaar (inclusief), ongeacht geslacht.
2. Functionele eisen voor de belangrijkste organen zijn als volgt (behalve voor afwijkingen gerelateerd aan auto-immuunziekteactiviteit): 1) Het beenmerg moet voldoen aan: A. Neutrofielen aantal ≥ 1×10⁹/L (geen behandeling met koloniestimulerende factor binnen 2 weken voorafgaand aan het onderzoek); B. Hemoglobine ≥ 60 g/L; 2) Leverfunctie: Alanine-aminotransferase (ALT) ≤ 3×ULN (exclusief ALT-stijging door inflammatoire myopathie), aspartaat-aminotransferase (AST) ≤ 3×ULN (exclusief AST-stijging door inflammatoire myopathie), TBIL ≤ 2×ULN (of ≤ 3,0×ULN voor proefpersonen met het syndroom van Gilbert); 3) Nierfunctie: creatinineklaring (CrCl) ≥ 30 ml/minuut (berekend met de Cockcroft/Gault-formule, acute CrCl-daling door de doelziekte is uitgesloten; LN is uitgesloten).
3. Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd en mannelijke proefpersonen met partners in de vruchtbare leeftijd moeten tijdens de studiebehandeling en gedurende ten minste 6 maanden na afloop van de studiebehandeling medisch goedgekeurde anticonceptie of onthouding gebruiken; Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 7 dagen voorafgaand aan de studie-inschrijving een negatieve humane choriongonadotrofine (HCG)-test hebben en niet borstvoeding geven.
4. Bereidheid om deel te nemen aan deze klinische studie, een geïnformeerde toestemmingsverklaring te ondertekenen, goede therapietrouw te hebben en mee te werken aan de follow-up.

Ziekte-specifieke inclusiecriteria:

Refractair/Recidiverend Systemisch Lupus Erythematosus:

1. SLE die voldoet aan de classificatiecriteria van het American College of Rheumatology (ACR)/European League Against Rheumatism (EULAR) uit 2019.
2. Ziekteactiviteitsscore SLEDAI-2000 ≥ 8; of met significante orgaanbetrokkenheid, zoals lupus nefritis (histologisch bevestigde actieve nefritis van klasse III of IV, met of zonder klasse V, met een NIH-activiteitsindex > 2, bewijs van een verhoogde chroniciteitsindex; urine-eiwit-creatinine ratio > 1,0 g/g, of 24-uurs urine-eiwit > 1,0 g).
3. Definitie van refractaire of recidiverende ziekte: gebrek aan respons na meer dan 6 maanden conventionele therapie, of terugkeer van ziekteactiviteit na remissie. Conventionele therapie wordt gedefinieerd als behandeling met glucocorticoiden in combinatie met een of meer van de volgende immunomodulerende middelen: cyclofosfamide, antimalariamiddelen, azathioprine, mycofenolaat mofetil, methotrexaat, leflunomide, tacrolimus, cyclosporine, evenals biologische geneesmiddelen zoals rituximab, belimumab en telitacicept.

Refractair/Recidiverend/Progressief Systemische Sclerose:

1. Sclerodermie die voldoet aan de ACR-classificatiecriteria uit 2013.
2. Positieve sclerodermie-gerelateerde antilichamen.
3. Aanwezigheid van diffuse cutane sclerose of actieve interstitiële longziekte (high-resolution computed tomography (HRCT) toont ground-glass opaciteiten).
4. Definitie van recidiverend/refractair: Conventionele behandeling gedurende meer dan 6 maanden blijft ineffectief, of ziekte-recidief na remissie. Definitie van conventionele behandeling: het gebruik van glucocorticoiden, en een of meer van de volgende immunomodulerende geneesmiddelen: cyclofosfamide, antimalariamiddelen, azathioprine, mycofenolaat mofetil, methotrexaat, leflunomide, tacrolimus, cyclosporine, en biologische geneesmiddelen zoals belimumab, rituximab en tocilizumab, enz.
5. Definitie van progressief: Snelle huidprogressie (mRSS-toename > 25%); of progressie van longziekte (geforceerde vitale capaciteit (FVC) afname met 10%, of FVC-afname van meer dan 5% met diffunderend vermogen van de long voor koolmonoxide (DLCO) afname met 15%).

Opmerking: Het voldoen aan criterium 4 of 5 is voldoende.

Refractair/Recidiverend/Progressieve Inflammatoire Myopathie:

1. Inflammatoire myopathie die voldoet aan de EULAR/ACR-classificatiecriteria uit 2017 (inclusief Dermatomyositis (DM), Polymyositis (PM), Anti-Synthetase Syndroom (ASS) en Necrotiserende Myopathie (NM)).
2. Spierbetrokkenheid met Manual Muscle Testing-8 (MMT-8) score lager dan 142 en ten minste twee afwijkingen gevonden onder de volgende vijf kernmetingen (Arts Global Assessment (PhGA), Patiënt Global Assessment (PtGA), of extramusculaire ziekteactiviteitsscore ≥ 2; Health Assessment Questionnaire (HAQ) totaalscore ≥ 0,25; spierenzymniveaus ≥ 1,5×ULN);
3. Definitie van recidiverend/refractair: Conventionele behandeling gedurende meer dan 6 maanden blijft ineffectief, of ziekte-recidief na remissie. Definitie van conventionele behandeling: het gebruik van glucocorticoiden, en een of meer van de volgende immunomodulerende geneesmiddelen: cyclofosfamide, antimalariamiddelen, azathioprine, mycofenolaat mofetil, methotrexaat, leflunomide, tacrolimus, cyclosporine, en biologische geneesmiddelen zoals belimumab, rituximab en tocilizumab, enz.
4. Definitie van progressief: Snelle progressie van interstitiële longziekte binnen een korte periode.

Opmerking: Het voldoen aan criterium 3 of 4 is voldoende.

Refractair/Recidiverende ANCA-geassocieerde Vasculitis:

1. ANCA-geassocieerde Vasculitis die voldoet aan de ACR/EULAR-criteria uit 2022, inclusief microscopische polyangiitis, granulomatose met polyangiitis en eosinofiele granulomatose met polyangiitis.
2. Positieve ANCA-geassocieerde antilichamen (MPO-ANCA of PR3-ANCA positief).
3. De Birmingham Vasculitis Activity Scale (BVAS) ≥ 15 punten (een totaalscore van 63 punten), wat actieve vasculitis aangeeft.
4. Definitie van refractair/recidiverend: Conventionele behandeling gedurende meer dan 6 maanden blijft ineffectief, of ziekte-recidief na remissie, of ziekte-recidief na remissie. Definitie van conventionele behandeling: het gebruik van glucocorticoiden en een of meer van de volgende immunomodulerende geneesmiddelen: cyclofosfamide, antimalariamiddelen, azathioprine, mycofenolaat mofetil, methotrexaat, leflunomide, tacrolimus, cyclosporine, en biologische geneesmiddelen zoals belimumab, rituximab en tocilizumab, enz.

Refractair/Recidiverende Bindweefselziekte-geassocieerde Trombocytopenie:

1. Diagnose van bindweefselziekte vastgesteld volgens de nieuwste classificatiecriteria, inclusief maar niet beperkt tot systemische lupus erythematosus, primair syndroom van Sjögren, antifosfolipidensyndroom en ongedifferentieerde bindweefselziekte.
2. Bevestigde diagnose van bindweefselziekte-geassocieerde trombocytopenie, met trombocytenaantal <30 × 10⁹/L, of <50 × 10⁹/L vergezeld van een bloedingneiging.
3. Beenmergmorfologie consistent met immuuntrombocytopenie.
4. Eerdere behandeling met ten minste één kuur corticosteroid-pulstherapie, of hoge dosis corticosteroïden in combinatie met een of meer immunosuppressiva (inclusief biologische geneesmiddelen) gedurende ten minste 3 maanden, zonder partiële remissie te bereiken, of onvermogen om effectiviteit te behouden tijdens steroïd-afbouw.

Exclusiecriteria:

1. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van ernstige geneesmiddelallergieën of allergische aanleg.
2. Aanwezigheid of verdenking van ongecontroleerde of behandeling-vereiste schimmel-, bacteriële, virale of andere infecties.
3. Proefpersonen met centrale zenuwstelselaandoeningen veroorzaakt door auto-immuunziekten of niet-auto-immuunziekten (inclusief epilepsie, psychose, organisch hersen syndroom, cerebrovasculaire accidenten, encefalitis, centrale zenuwstelsel vasculitis).
4. Proefpersonen met onvoldoende hartfunctie.
5. Proefpersonen met aangeboren immunoglobulinedeficiënties.
6. Voorgeschiedenis van maligniteit binnen vijf jaar.
7. Proefpersonen met terminale nierinsufficiëntie (LN is uitgesloten).
8. Proefpersonen die positief zijn voor hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb) met perifeer bloed HBV-DNA >ULN; proefpersonen positief voor hepatitis C-virus (HCV)-antilichaam en perifeer bloed HCV-RNA; personen positief voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-antilichaam; personen positief voor syfilistest.
9. Proefpersonen met psychiatrische stoornissen en ernstige cognitieve beperkingen.
10. Proefpersonen die hebben deelgenomen aan andere klinische onderzoeken binnen de afgelopen 3 maanden voorafgaand aan inschrijving.
11. Proefpersonen die immunosuppressiva of biologische geneesmiddelen met therapeutische effecten voor indicaties hebben ontvangen binnen 5 halfwaardetijden voorafgaand aan inschrijving.
12. Zwangere vrouwen of vrouwen die zwanger willen worden.
13. Proefpersonen waarvan de onderzoeker van mening is dat er andere redenen zijn die hen ongeschikt maken voor opname in deze studie.