Terapia com células CAR T direcionada ao CD19 e BCMA(QT-019C) em Pacientes com Doenças Autoimunes Recorrentes/Refratárias

Critérios de Inclusão:

Critérios de Inclusão Comuns:

1. Idade ≥ 18 anos (inclusive), independentemente do género.
2. Os requisitos funcionais para os principais órgãos são os seguintes (exceto para anomalias relacionadas com a atividade da doença autoimune): 1) A função da medula óssea deve cumprir: A. Contagem de neutrófilos ≥ 1×10⁹/L (sem tratamento com fator estimulador de colónias nas 2 semanas anteriores ao exame); B. Hemoglobina ≥ 60 g/L; 2) Função hepática: Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 3×ULN (excluindo elevação da ALT devido a miopatia inflamatória), aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3×limite superior do normal (ULN) (excluindo elevação da AST devido a miopatia inflamatória), TBIL ≤ 2×ULN (ou ≤ 3.0×ULN para sujeitos com síndrome de Gilbert); 3) Função renal: taxa de depuração da creatinina (CrCl) ≥ 30 ml/minuto (calculada pela fórmula de Cockcroft/Gault, excluindo diminuição aguda da CrCl devido à doença-alvo; LN excluído).
3. As mulheres em idade fértil e os homens com parceiras em idade fértil devem usar contraceção medicamente aprovada ou abstinência durante o período de tratamento do estudo e durante pelo menos 6 meses após o fim do tratamento do estudo; as mulheres em idade fértil devem ter um teste de gonadotrofina coriónica humana (HCG) negativo nos 7 dias anteriores à inscrição no estudo e não estar a amamentar.
4. Disposição para participar neste estudo clínico, assinar um formulário de consentimento informado, ter boa adesão e cooperar com o seguimento.

Critérios de Inclusão Específicos da Doença:

Lúpus Eritematoso Sistémico Refratário/Recidivante:

1. Lúpus que cumpre os critérios de classificação de 2019 do American College of Rheumatology (ACR)/European League Against Rheumatism (EULAR).
2. Pontuação de atividade da doença SLEDAI-2000 ≥ 8; ou com envolvimento significativo de órgãos, como nefrite lúpica (nefrite ativa confirmada histologicamente de classe III ou IV, com ou sem classe V, com índice de atividade do NIH > 2, evidência de aumento do índice de cronicidade; relação proteína/creatinina na urina > 1.0 g/g, ou proteína urinária de 24 horas > 1.0 g).
3. Definição de doença refratária ou recidivante: falta de resposta após mais de 6 meses de terapia convencional, ou recorrência da atividade da doença após remissão. A terapia convencional é definida como tratamento com glucocorticoides em combinação com um ou mais dos seguintes agentes imunomoduladores: ciclofosfamida, fármacos antimaláricos, azatioprina, micofenolato de mofetilo, metotrexato, leflunomida, tacrolimus, ciclosporina, bem como biológicos como rituximabe, belimumabe e telitacicepte.

Esclerose Sistémica Refratária/Recidivante/Progressiva:

1. Esclerodermia que cumpre os critérios de classificação da ACR de 2013.
2. Anticorpos relacionados com esclerodermia positivos.
3. Presença de esclerose cutânea difusa ou doença pulmonar intersticial ativa (tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR) mostrando opacidades em vidro despolido).
4. Definição de recidivante/refratária: Tratamento convencional durante mais de 6 meses permanece ineficaz, ou recorrência da doença após remissão. Definição de tratamento convencional: o uso de glucocorticoides, e qualquer um ou mais dos seguintes fármacos imunomoduladores: ciclofosfamida, antimaláricos, azatioprina, micofenolato de mofetilo, metotrexato, leflunomida, tacrolimus, ciclosporina, e biológicos incluindo belimumabe, rituximabe e tocilizumabe, etc.
5. Definição de progressiva: Progressão rápida da pele (aumento do mRSS > 25%); ou progressão da doença pulmonar (diminuição da capacidade vital forçada (CVF) em 10%, ou diminuição da CVF em mais de 5% com diminuição da capacidade de difusão do monóxido de carbono (DLCO) em 15%).

Nota: Cumprir o critério 4 ou 5 é suficiente.

Miopatia Inflamatória Refratária/Recidivante/Progressiva:

1. Miopatia inflamatória que cumpre os critérios de classificação da EULAR/ACR de 2017 (incluindo Dermatomiosite (DM), Polimiosite (PM), Síndrome Anti-Sintetase (ASS) e Miopatia Necrotizante (NM)).
2. Envolvimento muscular com pontuação Manual Muscle Testing-8 (MMT-8) inferior a 142 e pelo menos duas anomalias encontradas entre as cinco medidas centrais seguintes (Avaliação Global do Médico (PhGA), Avaliação Global do Doente (PtGA), ou pontuação de atividade da doença extramuscular ≥ 2; Questionário de Avaliação da Saúde (HAQ) pontuação total ≥ 0.25; níveis de enzimas musculares ≥ 1.5×ULN);
3. Definição de recidivante/refratária: Tratamento convencional durante mais de 6 meses permanece ineficaz, ou recorrência da doença após remissão. Definição de tratamento convencional: o uso de glucocorticoides, e qualquer um ou mais dos seguintes fármacos imunomoduladores: ciclofosfamida, antimaláricos, azatioprina, micofenolato de mofetilo, metotrexato, leflunomida, tacrolimus, ciclosporina, e biológicos incluindo belimumabe, rituximabe e tocilizumabe, etc.
4. Definição de progressiva: Progressão rápida da doença pulmonar intersticial num curto período.

Nota: Cumprir o critério 3 ou 4 é suficiente.

Vasculite Associada a ANCA Refratária/Recidivante:

1. Vasculite Associada a ANCA que cumpre os critérios da ACR/EULAR de 2022, incluindo poliangiite microscópica, granulomatose com poliangiite e granulomatose eosinofílica com poliangiite.
2. Anticorpos associados a ANCA positivos (MPO-ANCA ou PR3-ANCA positivos).
3. A Birmingham Vasculitis Activity Scale (BVAS) ≥ 15 pontos (uma pontuação total de 63 pontos), indicando vasculite ativa.
4. Definição de refratária/recidivante: Tratamento convencional durante mais de 6 meses permanece ineficaz, ou recorrência da doença após remissão, ou recorrência da doença após remissão. Definição de tratamento convencional: o uso de glucocorticoides e qualquer um ou mais dos seguintes fármacos imunomoduladores: ciclofosfamida, antimaláricos, azatioprina, micofenolato de mofetilo, metotrexato, leflunomida, tacrolimus, ciclosporina, e biológicos incluindo belimumabe, rituximabe e tocilizumabe, etc.

Trombocitopenia Associada a Doença do Tecido Conjuntivo Refratária/Recidivante:

1. Diagnóstico de doença do tecido conjuntivo estabelecido de acordo com os mais recentes critérios de classificação, incluindo mas não limitado a lúpus eritematoso sistémico, síndrome de Sjögren primária, síndrome antifosfolípido e doença indiferenciada do tecido conjuntivo.
2. Diagnóstico confirmado de trombocitopenia associada a doença do tecido conjuntivo, com contagem de plaquetas <30 × 10⁹/L, ou <50 × 10⁹/L acompanhada de tendência hemorrágica.
3. Morfologia da medula óssea consistente com trombocitopenia imune.
4. Tratamento prévio com pelo menos um ciclo de terapia pulsada com corticosteroides, ou corticosteroides em alta dose em combinação com um ou mais imunossupressores (incluindo biológicos) durante pelo menos 3 meses, sem atingir remissão parcial, ou incapacidade de manter eficácia durante a redução de esteroides.

Critérios de Exclusão:

1. Sujeitos com historial de alergias medicamentosas graves ou tendências alérgicas.
2. Presença ou suspeita de infeções fúngicas, bacterianas, virais ou outras não controladas ou que requeiram tratamento.
3. Sujeitos com doenças do sistema nervoso central causadas por doenças autoimunes ou doenças não autoimunes (incluindo epilepsia, psicose, síndrome orgânica cerebral, acidentes vasculares cerebrais, encefalite, vasculite do sistema nervoso central).
4. Sujeitos com função cardíaca insuficiente.
5. Sujeitos com deficiências congénitas de imunoglobulina.
6. Historial de malignidade nos últimos cinco anos.
7. Sujeitos com insuficiência renal terminal (LN excluído).
8. Sujeitos que são positivos para o antigénio de superfície da hepatite B (HBsAg) ou anticorpo do núcleo da hepatite B (HBcAb) com DNA do VHB no sangue periférico >ULN; sujeitos positivos para anticorpo do vírus da hepatite C (VHC) e RNA do VHC no sangue periférico; indivíduos positivos para anticorpo do vírus da imunodeficiência humana (VIH); indivíduos positivos para teste de sífilis.
9. Sujeitos com perturbações psiquiátricas e défices cognitivos graves.
10. Sujeitos que participaram noutros ensaios clínicos nos 3 meses anteriores à inscrição.
11. Sujeitos que receberam agentes imunossupressores ou biológicos com efeitos terapêuticos para indicações dentro de 5 meias-vidas antes da inscrição.
12. Mulheres grávidas ou mulheres que planeiam engravidar.
13. Sujeitos que o investigador acredita terem outras razões que os tornam inadequados para inclusão neste estudo.