CAR T-celleteapi rettet mod CD19 og BCMA(QT-019C) til patienter med recidiverende/refraktære autoimmunsygdomme

Inklusionskriterier:

Fælles inklusionskriterier:

1. Alder ≥ 18 år (inklusiv), uanset køn.
2. Funktionskrav for større organer er som følger (undtagen for abnormiteter relateret til autoimmun sygdomsaktivitet): 1) Knoglemarvsfunktion skal opfylde: A. Neutrofilantal ≥ 1×10⁹/L (ingen kolonistimulerende faktorbehandling inden for 2 uger før undersøgelse); B. Hæmoglobin ≥ 60 g/L; 2) Leverfunktion: Alanin-aminotransferase (ALT) ≤ 3×ULN (undtagen ALT-forhøjelse pga. inflammatorisk myopati), aspartat-aminotransferase (AST) ≤ 3×øvre normalgrænse (ULN) (undtagen AST-forhøjelse pga. inflammatorisk myopati), TBIL ≤ 2×ULN (eller ≤ 3,0×ULN for forsøgspersoner med Gilberts syndrom); 3) Nyrefunktion: kreatininclearance (CrCl) ≥ 30 ml/minut (beregnet med Cockcroft/Gault-formlen, akut CrCl-nedsættelse pga. målrettet sygdom er udelukket; LN er udelukket).
3. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder og mandlige forsøgspersoner med partnere i den fødedygtige alder skal bruge medicinsk godkendt prævention eller afholdenhed under studiebehandlingsperioden og i mindst 6 måneder efter afslutningen af studiebehandlingen; Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal have en negativ human koriongonadotropin (HCG)-test inden for 7 dage før studieindskrivning og må ikke være ammende.
4. Villig til at deltage i dette kliniske studie, underskrive et informeret samtykke, have god compliance og samarbejde med opfølgning.

Sygdomsspecifikke inklusionskriterier:

Refraktær/Recidiverende Systemisk Lupus Erythematosus:

1. SLE, der opfylder 2019 American College of Rheumatology (ACR)/European League Against Rheumatism (EULAR) klassifikationskriterierne.
2. Sygdomsaktivitetsresultat SLEDAI-2000 ≥ 8; eller med betydelig organinvolvering, såsom lupus nefritis (histologisk bekræftet aktiv nefritis af klasse III eller IV, med eller uden klasse V, med en NIH-aktivitetsindeks > 2, bevis for øget kronicitetsindeks; urinprotein-til-kreatinin-forhold > 1,0 g/g, eller 24-timers urinprotein > 1,0 g).
3. Definition af refraktær eller recidiverende sygdom: manglende respons efter mere end 6 måneders konventionel terapi, eller recidiv af sygdomsaktivitet efter remission. Konventionel terapi defineres som behandling med glukokortikoider i kombination med en eller flere af følgende immunmodulerende midler: cyklofosfamid, antimalariamidler, azathioprin, mycofenolatmofetil, methotrexat, leflunomid, tacrolimus, cyclosporin, samt biologiske midler såsom rituximab, belimumab og telitacicept.

Refraktær/Recidiverende/Progressiv Systemisk Sklerose:

1. Sklerodermi, der opfylder 2013 ACR klassifikationskriterierne.
2. Positiv for sklerodermi-relaterede antistoffer.
3. Tilstedeværelse af diffust kutant sklerose eller aktiv interstitiel lungesygdom (højopløsnings computertomografi (HRCT) viser ground-glass opaciteter).
4. Definition af recidiverende/refraktær: Konventionel behandling i over 6 måneder forbliver ineffektiv, eller sygdomsrecidiv efter remission. Definition af konventionel behandling: brug af glukokortikoider og et eller flere af følgende immunmodulerende lægemidler: cyklofosfamid, antimalariamidler, azathioprin, mycofenolatmofetil, methotrexat, leflunomid, tacrolimus, cyclosporin, og biologiske midler inklusive belimumab, rituximab og tocilizumab osv.
5. Definition af progressiv: Hurtig hudprogression (mRSS-stigning > 25%); eller progression af lungesygdom (tvungen vitalkapacitet (FVC) fald med 10%, eller FVC fald med mere end 5% med diffusionskapacitet for kulilte (DLCO) fald med 15%).

Bemærk: Opfyldelse af enten kriterium 4 eller 5 er tilstrækkeligt.

Refraktær/Recidiverende/Progressiv Inflammatorisk Myopati:

1. Inflammatorisk myopati, der opfylder 2017 EULAR/ACR klassifikationskriterierne (inklusive Dermatomyositis (DM), Polymyositis (PM), Anti-Synthetase Syndrom (ASS) og Nekrotiserende Myopati (NM)).
2. Muskelinvolvering med Manual Muscle Testing-8 (MMT-8) score mindre end 142 og mindst to abnormiteter fundet blandt følgende fem kernemålinger (Physician Global Assessment (PhGA), Patient Global Assessment (PtGA) eller ekstramuskulær sygdomsaktivitetsresultat ≥ 2; Health Assessment Questionnaire (HAQ) totalscore ≥ 0,25; muskelensymniveauer ≥ 1,5×ULN).
3. Definition af recidiverende/refraktær: Konventionel behandling i over 6 måneder forbliver ineffektiv, eller sygdomsrecidiv efter remission. Definition af konventionel behandling: brug af glukokortikoider og et eller flere af følgende immunmodulerende lægemidler: cyklofosfamid, antimalariamidler, azathioprin, mycofenolatmofetil, methotrexat, leflunomid, tacrolimus, cyclosporin, og biologiske midler inklusive belimumab, rituximab og tocilizumab osv.
4. Definition af progressiv: Hurtig progression af interstitiel lungesygdom inden for en kort periode.

Bemærk: Opfyldelse af enten kriterium 3 eller 4 er tilstrækkeligt.

Refraktær/Recidiverende ANCA-Associeret Vaskulitis:

1. ANCA-associeret vaskulitis, der opfylder 2022 ACR/EULAR kriterier, inklusive mikroskopisk polyangiitis, granulomatose med polyangiitis og eosinofil granulomatose med polyangiitis.
2. Positiv for ANCA-associerede antistoffer (MPO-ANCA eller PR3-ANCA positiv).
3. The Birmingham Vasculitis Activity Scale (BVAS) ≥ 15 point (en totalscore på 63 point), indikerende aktiv vaskulitis.
4. Definition af refraktær/recidiverende: Konventionel behandling i over 6 måneder forbliver ineffektiv, eller sygdomsrecidiv efter remission. Definition af konventionel behandling: brug af glukokortikoider og et eller flere af følgende immunmodulerende lægemidler: cyklofosfamid, antimalariamidler, azathioprin, mycofenolatmofetil, methotrexat, leflunomid, tacrolimus, cyclosporin, og biologiske midler inklusive belimumab, rituximab og tocilizumab osv.

Refraktær/Recidiverende Bindevevssygdom-associeret Trombocytopeni:

1. Diagnose af bindevevssygdom etableret ifølge de seneste klassifikationskriterier, inklusive men ikke begrænset til systemisk lupus erythematosus, primært Sjögrens syndrom, antiphospholipid syndrom og udifferentieret bindevevssygdom.
2. Bekræftet diagnose af bindevevssygdom-associeret trombocytopeni, med trombocytantal < 30 × 10⁹/L, eller < 50 × 10⁹/L ledsaget af en tendens til blødning.
3. Knoglemarvsmorfologi i overensstemmelse med immun trombocytopeni.
4. Tidligere behandling med mindst en kur med kortikosteroid pulsbehandling, eller højdosis kortikosteroider i kombination med et eller flere immundæmpende midler (inklusive biologiske midler) i mindst 3 måneder, uden at opnå delvis remission, eller manglende evne til at opretholde effekt under steroidnedtrapping.

Eksklusionskriterier:

1. Forsøgspersoner med historie om svære lægemiddelallergier eller allergiske tendenser.
2. Tilstedeværelse eller mistanke om ukontrolleret eller behandlingskrævende svampe-, bakterie-, virus- eller andre infektioner.
3. Forsøgspersoner med centralnervesystemsygdomme forårsaget af autoimmune sygdomme eller ikke-autoimmune sygdomme (inklusive epilepsi, psykose, organisk hjernesyndrom, cerebrale vaskulære hændelser, encefalitis, centralnervesystem vaskulitis).
4. Forsøgspersoner med utilstrækkelig hjertfunktion.
5. Forsøgspersoner med medfødt immunoglobulinmangel.
6. Historie med malignitet inden for de sidste fem år.
7. Forsøgspersoner med terminal nyresvigt (LN er udelukket).
8. Forsøgspersoner, der er positive for hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg) eller hepatitis B-kerneantistof (HBcAb) med perifert blod HBV DNA > ULN; forsøgspersoner positive for hepatitis C-virus (HCV) antistof og perifert blod HCV RNA; individer positive for human immundefektvirus (HIV) antistof; individer positive for syfilistest.
9. Forsøgspersoner med psykiske lidelser og svære kognitive funktionsnedsættelser.
10. Forsøgspersoner, der har deltaget i andre kliniske forsøg inden for de sidste 3 måneder før indskrivning.
11. Forsøgspersoner, der har modtaget immundæmpende midler eller biologiske midler med terapeutisk effekt for indikationer inden for 5 halveringstider før indskrivning.
12. Gravide kvinder eller kvinder, der planlægger at blive gravide.
13. Forsøgspersoner, som undersøgeren mener har andre årsager, der gør dem uegnede til inklusion i dette studie.