Terapia con cellule CAR T mirata a CD19 e BCMA (QT-019C) in pazienti con malattie autoimmuni recidivanti/refrattarie

Criteri di inclusione:

Criteri di inclusione comuni:

1. Età ≥ 18 anni (inclusi), indipendentemente dal genere.
2. I requisiti funzionali per gli organi principali sono i seguenti (tranne anomalie correlate all'attività della malattia autoimmune): 1) La funzione del midollo osseo deve soddisfare: A. Conta dei neutrofili ≥ 1×10⁹/L (nessun trattamento con fattore stimolante le colonie entro 2 settimane prima dell'esame); B. Emoglobina ≥ 60 g/L; 2) Funzione epatica: Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3×ULN (escluso l'aumento di ALT dovuto a miopatia infiammatoria), aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3×limite superiore del normale (ULN) (escluso l'aumento di AST dovuto a miopatia infiammatoria), TBIL ≤ 2×ULN (o ≤ 3,0×ULN per soggetti con sindrome di Gilbert); 3) Funzione renale: clearance della creatinina (CrCl) ≥ 30 ml/minuto (calcolata con la formula di Cockcroft/Gault, escluso il calo acuto di CrCl dovuto alla malattia bersaglio; LN escluso).
3. Le donne in età fertile e gli uomini con partner in età fertile devono utilizzare contraccettivi approvati medicalmente o astenersi durante il periodo di trattamento dello studio e per almeno 6 mesi dopo la fine del trattamento dello studio; le donne in età fertile devono avere un test negativo per la gonadotropina corionica umana (HCG) entro 7 giorni prima dell'arruolamento nello studio e non essere in allattamento.
4. Disponibilità a partecipare a questo studio clinico, firmare un modulo di consenso informato, avere una buona compliance e collaborare con il follow-up.

Criteri di inclusione specifici per la malattia:

Lupus eritematoso sistemico refrattario/recidivante:

1. SLE che soddisfa i criteri di classificazione del 2019 dell'American College of Rheumatology (ACR)/European League Against Rheumatism (EULAR).
2. Punteggio di attività della malattia SLEDAI-2000 ≥ 8; o con coinvolgimento significativo di organi, come nefrite lupica (nefrite attiva confermata istologicamente di classe III o IV, con o senza classe V, con indice di attività NIH > 2, evidenza di aumento dell'indice di cronicità; rapporto proteine urinarie/creatinina > 1,0 g/g, o proteine urinarie nelle 24 ore > 1,0 g).
3. Definizione di malattia refrattaria o recidivante: mancanza di risposta dopo più di 6 mesi di terapia convenzionale, o recidiva dell'attività della malattia dopo la remissione. La terapia convenzionale è definita come trattamento con glucocorticoidi in combinazione con uno o più dei seguenti agenti immunomodulatori: ciclofosfamide, farmaci antimalarici, azatioprina, micofenolato mofetile, metotrexato, leflunomide, tacrolimus, ciclosporina, oltre a biologici come rituximab, belimumab e telitacicept.

Sclerosi sistemica refrattaria/recidivante/progressiva:

1. Sclerodermia che soddisfa i criteri di classificazione ACR 2013.
2. Anticorpi correlati alla sclerodermia positivi.
3. Presenza di sclerosi cutanea diffusa o malattia polmonare interstiziale attiva (tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT) che mostra opacità a vetro smerigliato).
4. Definizione di recidivante/refrattaria: Trattamento convenzionale per oltre 6 mesi rimane inefficace, o recidiva della malattia dopo la remissione. Definizione di trattamento convenzionale: uso di glucocorticoidi e di uno o più dei seguenti farmaci immunomodulatori: ciclofosfamide, antimalarici, azatioprina, micofenolato mofetile, metotrexato, leflunomide, tacrolimus, ciclosporina e biologici inclusi belimumab, rituximab e tocilizumab, ecc.
5. Definizione di progressiva: Rapida progressione cutanea (aumento mRSS > 25%); o progressione della malattia polmonare (diminuzione della capacità vitale forzata (FVC) del 10%, o diminuzione della FVC di oltre il 5% con diminuzione della capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO) del 15%).

Nota: Soddisfare il criterio 4 o 5 è sufficiente.

Miopatia infiammatoria refrattaria/recidivante/progressiva:

1. Miopatia infiammatoria che soddisfa i criteri di classificazione EULAR/ACR 2017 (inclusa dermatomiosite (DM), polimiosite (PM), sindrome anti-sintetasi (ASS) e miopatia necrotizzante (NM)).
2. Coinvolgimento muscolare con punteggio Manual Muscle Testing-8 (MMT-8) inferiore a 142 e almeno due anomalie riscontrate tra le seguenti cinque misurazioni principali (Valutazione globale del medico (PhGA), Valutazione globale del paziente (PtGA) o punteggio di attività della malattia extramuscolare ≥ 2; Questionario di valutazione della salute (HAQ) punteggio totale ≥ 0,25; livelli di enzimi muscolari ≥ 1,5×ULN).
3. Definizione di recidivante/refrattaria: Trattamento convenzionale per oltre 6 mesi rimane inefficace, o recidiva della malattia dopo la remissione. Definizione di trattamento convenzionale: uso di glucocorticoidi e di uno o più dei seguenti farmaci immunomodulatori: ciclofosfamide, antimalarici, azatioprina, micofenolato mofetile, metotrexato, leflunomide, tacrolimus, ciclosporina e biologici inclusi belimumab, rituximab e tocilizumab, ecc.
4. Definizione di progressiva: Rapida progressione della malattia polmonare interstiziale in un breve periodo.

Nota: Soddisfare il criterio 3 o 4 è sufficiente.

Vasculite associata ad ANCA refrattaria/recidivante:

1. Vasculite associata ad ANCA che soddisfa i criteri ACR/EULAR 2022, inclusa poliangioite microscopica, granulomatosi con poliangioite e granulomatosi eosinofila con poliangioite.
2. Anticorpi associati ad ANCA positivi (MPO-ANCA o PR3-ANCA positivi).
3. Birmingham Vasculitis Activity Scale (BVAS) ≥ 15 punti (punteggio totale di 63 punti), che indica vasculite attiva.
4. Definizione di refrattaria/recidivante: Trattamento convenzionale per oltre 6 mesi rimane inefficace, o recidiva della malattia dopo la remissione. Definizione di trattamento convenzionale: uso di glucocorticoidi e di uno o più dei seguenti farmaci immunomodulatori: ciclofosfamide, antimalarici, azatioprina, micofenolato mofetile, metotrexato, leflunomide, tacrolimus, ciclosporina e biologici inclusi belimumab, rituximab e tocilizumab, ecc.

Trombocitopenia associata a malattia del tessuto connettivo refrattaria/recidivante:

1. Diagnosi di malattia del tessuto connettivo stabilita secondo gli ultimi criteri di classificazione, inclusi ma non limitati a lupus eritematoso sistemico, sindrome di Sjögren primaria, sindrome da antifosfolipidi e malattia del tessuto connettivo indifferenziata.
2. Diagnosi confermata di trombocitopenia associata a malattia del tessuto connettivo, con conta piastrinica <30 × 10⁹/L, o <50 × 10⁹/L accompagnata da tendenza al sanguinamento.
3. Morfologia del midollo osseo coerente con trombocitopenia immune.
4. Trattamento precedente con almeno un ciclo di terapia steroidea pulsata, o corticosteroidi ad alte dosi in combinazione con uno o più immunosoppressori (inclusi biologici) per almeno 3 mesi, senza raggiungere una remissione parziale, o incapacità di mantenere l'efficacia durante la riduzione degli steroidi.

Criteri di esclusione:

1. Soggetti con anamnesi di gravi allergie a farmaci o tendenze allergiche.
2. Presenza o sospetto di infezioni fungine, batteriche, virali o altre non controllate o che richiedono trattamento.
3. Soggetti con malattie del sistema nervoso centrale causate da malattie autoimmuni o non autoimmuni (inclusi epilessia, psicosi, sindrome cerebrale organica, accidenti cerebrovascolari, encefalite, vasculite del sistema nervoso centrale).
4. Soggetti con funzione cardiaca insufficiente.
5. Soggetti con deficienze immunitarie congenite.
6. Anamnesi di neoplasia maligna entro cinque anni.
7. Soggetti con insufficienza renale allo stadio terminale (LN escluso).
8. Soggetti positivi all'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o all'anticorpo anti-core dell'epatite B (HBcAb) con DNA dell'HBV nel sangue periferico >ULN; soggetti positivi all'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) e RNA dell'HCV nel sangue periferico; individui positivi all'anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana (HIV); individui positivi al test per la sifilide.
9. Soggetti con disturbi psichiatrici e gravi deficit cognitivi.
10. Soggetti che hanno partecipato ad altri studi clinici nei 3 mesi precedenti l'arruolamento.
11. Soggetti che hanno ricevuto agenti immunosoppressori o biologici con effetti terapeutici per le indicazioni entro 5 emivite prima dell'arruolamento.
12. Donne in gravidanza o che pianificano una gravidanza.
13. Soggetti che, secondo il ricercatore, hanno altri motivi che li rendono inadatti all'inclusione in questo studio.