香港的呼吸道合胞病毒负担

呼吸道合胞病毒（RSV）是导致婴幼儿下呼吸道感染的重要原因，常导致住院和死亡。 近年来，人们才逐渐认识到其对成人的影响。 越来越多的证据表明，严重的下呼吸道RSV感染可能发生，尤其是在老年人和患有基础合并症的人群中。 过去十年中，成人（尤其是65岁以上人群）中与RSV相关的住院率显著增加。 在老年人中，与流感相比，RSV与更长的住院时间、更多并发症、更高的死亡率以及同样高昂的住院费用相关。 在成人中，RSV占社区获得性肺炎的5-15%、因急性心肺疾病住院的10%，并在季节性高峰期间导致超额死亡。 英国的一项系统综述表明，RSV可能对英国成人造成重大负担。 然而，现有数据有限且高度异质，需要进一步研究来明确RSV在成人中的负担并验证这些发现。 在美国一项针对5个RSV季节的横断面研究中，50岁及以上因RSV感染住院的成人中，22%经历了急性心脏事件（最常见的是急性心力衰竭，占16%），其中包括1/12（8.5%）无记录基础心血管疾病的成人。 与无基础心血管疾病者（9%）相比，有基础心血管疾病者（33%）更常发生急性心脏事件，并且与严重结局的风险增加近两倍相关。

过去20年间，基于鼻咽拭子PCR的几项回顾性和前瞻性研究探讨了香港RSV感染的发病率和死亡率。 在2009年至2011年因RSV住院的4912名儿童中，118名（2.4%）需要入住儿科ICU，而慢性肺病是延长PICU住院时间的风险因素。 两项回顾性研究显示，在香港，RSV主要发生在4月至9月的春季和夏季，并对患有心脏病的儿童造成沉重负担。 据估计，每年因RSV感染需要住院的5岁以下儿童发病率为2.5/1000，住院病例的死亡率为0.15%。 RSV导致的死亡率高于流感，并且是住院老年人中的第二大杀手。 一项针对19,361名因肺炎住院的成人患者的回顾性研究发现，RSV感染与甲型或乙型流感相比，死亡率更高（8.0% vs. 4.7%或4.2%）。 即使在无慢性肺病或心力衰竭的患者中，RSV与更高死亡率的关联仍然存在。 另一项回顾性队列研究比较了2009-2011年间所有病毒学确诊的RSV感染成人（≥18岁，N = 607）与同期547名因季节性流感住院的成人。 RSV可在老年人中导致严重的下呼吸道并发症，引发呼吸衰竭、延长住院时间和导致高死亡率，其严重程度与季节性流感相似，而皮质类固醇似乎并未改善结局。 这项回顾性研究表明，年龄较大、影像学证据显示肺炎、需要通气支持、细菌重复感染、尿素升高和白细胞计数升高是与较差生存率相关的独立风险因素。

我们发表了3项前瞻性研究，探讨RSV对慢性阻塞性肺疾病急性加重、成人RSV感染者的病毒载量及细胞因子/趋化因子的影响。 在505例进行了鼻咽抽吸物检测的慢性阻塞性肺疾病急性加重住院患者中，2.3%的RSV检测呈阳性，而配对血清学显示2.2%的患者病毒滴度升高4倍。 一项针对因PCR确诊的RSV感染住院成人（n = 123）的前瞻性研究显示，下呼吸道并发症频繁发生，导致呼吸衰竭（52.8%）、需要辅助通气（16.3%）以及入住ICU/死亡（12.2%）。 住院时检测到高病毒RNA浓度，包括在发病2天内就诊的患者（第1-2天，7.29 ± 1.47；第3-4天，7.28 ± 1.41；第5-8天，6.66 ± 1.87 log10 拷贝/mL）。 RNA浓度与并发症和呼吸衰竭的风险独立相关（每增加1 log10 拷贝/mL，调整后OR为1.40，95%CI 1.03-1.90；P = 0.034）。 另一项针对成人RSV感染者的前瞻性观察性研究（71名住院患者和10名门诊患者）显示，在住院成人中，61%需要补充氧疗，18%患有需要无创通气或重症监护的严重疾病，或在30天内死亡。 炎症细胞因子/趋化因子IL-6、CXCL8/IL-8、CXCL9/MIG和CXCL10/IP-10在疾病急性期显著增加。 在调整混杂因素后，IL-6浓度与严重疾病独立相关。 与Lee N等人的研究结果相反，在这项样本量较小的前瞻性研究中，RSV病毒载量与整个临床过程中的疾病严重程度无关。

虽然这些基于鼻咽拭子PCR的回顾性和前瞻性研究为确诊RSV感染患者及特定慢性阻塞性肺疾病人群的发病率和死亡率提供了一些有用数据，但香港仍缺乏关于成人RSV疾病负担的前瞻性研究数据。 此外，越来越多的数据表明，使用鼻咽拭子PCR诊断RSV的敏感性不如使用痰液或唾液PCR及血清学检测。 在肯塔基州路易斯维尔市进行的一项针对≥40岁因急性呼吸道疾病住院患者的前瞻性队列研究（覆盖2021年至2022年两个研究期）中，Ramirez J等人发现，在1766名入组患者中，100%提供了鼻咽拭子样本，99%提供了唾液样本，34%提供了痰液样本，21%提供了配对血清学样本。 仅通过鼻咽拭子诊断出56名（3.2%）患者感染RSV，而通过鼻咽拭子加其他样本诊断出109名（6.2%）患者，检出率高出1.95倍[95% CI 1.62, 2.34]。 将比较限制在150名拥有所有四种样本类型（即鼻咽拭子、唾液、痰液和血清学）的受试者中，与仅使用鼻咽拭子相比（3.3% vs 8.7%），检出率提高了2.60倍（95% CI 1.31, 5.17）。 按样本类型划分的敏感性为：鼻咽拭子51%、唾液70%、痰液72%、血清学79%。 在一项韩国研究中，比较了使用多重实时逆转录聚合酶链反应从鼻咽拭子和痰液中检测呼吸道病毒的检出率，研究招募了2012年11月1日至2013年3月31日期间因急性呼吸道症状入院或就诊的成人。 鼻咽拭子的阳性率为53%（81/154），痰液的阳性率为68%（105/154）（P<0.001）。 在107例疾病中鉴定出的134种病毒中，甲型流感病毒、RSV A型、人鼻病毒、冠状病毒OC43和腺病毒在痰液样本中的检出频率高于鼻咽拭子（P<0.001）。 重要的是，44例甲型流感感染中的12例（27%）和27例RSV感染中的11例（41%）仅在痰液样本中呈阳性。19 Wiseman DJ等人发现，RSV感染与其队列中8.7%的慢性阻塞性肺疾病急性加重相关，但证实仅依赖PCR会漏诊许多感染。 在310例就诊的急性加重病例中，27例被确定为RSV感染所致。 其中，7例仅通过PCR检测到，16例仅通过血清学检测到（RSV核蛋白特异性抗体升高）；4例通过两种方法均检测到。 痰液的RSV阳性率高于鼻咽拭子（7.69% vs 2.02%，P=0.0061）。 因此，尽管由训练有素的工作人员在症状出现5天内获取了拭子，仍有59%与RSV相关的慢性阻塞性肺疾病急性加重病例的PCR检测结果为阴性。

我们旨在研究：a) 基于统计和经济模型，估算香港成人中需要医疗照护的RSV疾病的年发病率和医疗成本；b) 与严重RSV感染相关的风险因素。

我们假设，先前基于鼻咽拭子PCR的研究低估了RSV的疾病负担，并且RSV除了造成大量医疗费用外，还在成人中导致显著的发病率和死亡率。