RSV-Belastung in Hongkong

Das Respiratory-Syncytial-Virus (RSV) ist eine bedeutende Ursache für Infektionen der unteren Atemwege (LRT) bei Säuglingen und Kleinkindern, die zu Krankenhausaufenthalten und Todesfällen führen. Seine Auswirkungen auf Erwachsene wurden erst in den letzten Jahren erkannt. Zunehmende Evidenz deutet darauf hin, dass schwere RSV-Infektionen der unteren Atemwege auftreten können, insbesondere bei älteren Erwachsenen und Personen mit zugrunde liegenden Begleiterkrankungen. RSV-bedingte Krankenhausaufenthalte bei Erwachsenen, insbesondere bei Personen über 65 Jahren, haben im letzten Jahrzehnt deutlich zugenommen. Bei älteren Erwachsenen war RSV mit längeren Krankenhausaufenthalten, mehr Komplikationen, höherer Mortalität und Krankenhauskosten vergleichbar mit Influenza assoziiert. RSV war für 5-15 % der ambulant erworbenen Pneumonien, 10 % der Krankenhauseinweisungen aufgrund akuter kardiorespiratorischer Erkrankungen und übermäßige Todesfälle während saisonaler Spitzenzeiten bei Erwachsenen verantwortlich. Eine systematische Übersichtsarbeit im Vereinigten Königreich hat gezeigt, dass RSV eine erhebliche Belastung für Erwachsene im Vereinigten Königreich darstellen kann. Allerdings waren die verfügbaren Daten begrenzt und sehr heterogen, wobei weitere Studien erforderlich sind, um die Belastung durch RSV bei Erwachsenen zu charakterisieren und ihre Ergebnisse zu validieren. In einer Querschnittsstudie über 5 RSV-Saisons in den USA erlebten 22 % der hospitalisierten Erwachsenen ab 50 Jahren mit RSV-Infektion ein akutes kardiales Ereignis (am häufigsten akute Herzinsuffizienz 16 %), darunter 1 von 12 Erwachsenen (8,5 %) ohne dokumentierte zugrunde liegende kardiovaskuläre Erkrankung. Akute kardiale Ereignisse traten häufiger bei Personen mit (33 %) gegenüber ohne (9 %) zugrunde liegender kardiovaskulärer Erkrankung auf und waren mit einem fast doppelt so hohen Risiko für schwere Verläufe assoziiert.

In den letzten 2 Jahrzehnten haben mehrere retrospektive und prospektive Studien auf Basis von PCR-Tests aus Nasopharynxabstrichen (NP) die Morbidität und Mortalität von RSV-Infektionen in HK untersucht. Unter 4912 Kindern, die von 2009 bis 2011 mit RSV hospitalisiert wurden, benötigten 118 (2,4 %) eine Aufnahme auf die pädiatrische Intensivstation, während chronische Lungenerkrankungen der Risikofaktor für die Dauer des PICU-Aufenthalts waren. Zwei retrospektive Studien zeigten, dass RSV in HK hauptsächlich im Frühjahr und Sommer von April bis September auftrat, während RSV eine schwere Belastung für Kinder mit Herzerkrankungen darstellte. Die jährliche Inzidenz von RSV-Infektionen, die eine Hospitalisierung erfordern, wurde auf 2,5/1000 Kinder <5 Jahre mit einer Mortalität von 0,15 % unter hospitalisierten Fällen geschätzt. RSV hatte eine höhere Letalität als Influenza und war der zweithäufigste Todesursache bei hospitalisierten älteren Menschen. In einer retrospektiven Studie an 19.361 erwachsenen Patienten, die wegen Pneumonie hospitalisiert wurden, war die RSV-Infektion mit einer höheren Mortalität assoziiert als Influenza A oder B (8,0 % vs. 4,7 % oder 4,2 %). Die Assoziation mit höherer Mortalität bei RSV bestand auch bei Patienten ohne chronische Lungenerkrankung oder Herzinsuffizienz. Eine weitere retrospektive Kohortenstudie umfasste alle Erwachsenen (≥18 Jahre) mit virologisch bestätigter RSV-Infektion während 2009-2011 (N = 607) im Vergleich zu 547 Erwachsenen, die im gleichen Zeitraum mit saisonaler Influenza hospitalisiert wurden. RSV konnte bei älteren Erwachsenen schwere Komplikationen der unteren Atemwege verursachen, was zu Atemversagen, verlängerten Krankenhausaufenthalten und hoher Mortalität ähnlich der saisonalen Influenza führte, während Kortikosteroide die Ergebnisse nicht zu verbessern schienen. Diese retrospektive Studie zeigte, dass höheres Alter, radiologischer Nachweis von Pneumonie, Bedarf an Beatmungsunterstützung, bakterielle Superinfektion, erhöhter Harnstoff und erhöhte Leukozytenzahl unabhängige Risikofaktoren waren, die mit schlechterem Überleben assoziiert waren.

Wir veröffentlichten 3 prospektive Studien, die die Auswirkungen von RSV auf akute Exazerbationen der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (AECOPD), Viruslasten und Zytokine/Chemokine bei Erwachsenen mit RSV-Infektion untersuchten. Unter 505 Aufnahmen von AECOPD mit durchgeführtem Nasopharynxaspirat (NPA) waren 2,3 % positiv auf RSV, während gepaarte Serologie einen 4-fachen Anstieg der Virustiter bei 2,2 % der Patienten zeigte. Eine prospektive Studie unter Erwachsenen, die wegen PCR-bestätigter RSV-Infektionen hospitalisiert wurden (n = 123), zeigte häufiges Auftreten von Komplikationen der unteren Atemwege, die zu Atemversagen (52,8 %), Bedarf an assistierter Beatmung (16,3 %) und Aufnahme auf die Intensivstation/Tod (12,2 %) führten. Hohe virale RNA-Konzentrationen wurden zum Zeitpunkt der Hospitalisierung nachgewiesen, einschließlich Patienten, die innerhalb von 2 Tagen nach Krankheitsbeginn vorstellig wurden (Tag 1-2, 7,29 ± 1,47; Tag 3-4, 7,28 ± 1,41; Tag 5-8, 6,66 ± 1,87 log10 Kopien/mL). Die RNA-Konzentration war unabhängig mit dem Risiko von Komplikationen und Atemversagen assoziiert (adjustierte OR 1,40 pro log10 Kopien/mL Anstieg, 95 %-KI, 1,03-1,90; P = 0,034). Eine weitere prospektive Beobachtungsstudie bei Erwachsenen mit RSV-Infektion (71 hospitalisierte Patienten und 10 ambulante Patienten) zeigte, dass unter den hospitalisierten Erwachsenen 61 % eine Sauerstofftherapie benötigten und 18 % eine schwere Erkrankung hatten, die nicht-invasive Beatmung (NIV) oder Intensivpflege erforderte oder innerhalb von 30 Tagen starben. Entzündungszytokine/Chemokine IL-6, CXCL8/IL-8, CXCL9/MIG und CXCL10/IP-10 stiegen während der akuten Krankheitsphase signifikant an. Die IL-6-Konzentration war nach Adjustierung für Störfaktoren unabhängig mit schwerer Erkrankung assoziiert. Im Gegensatz zu den Studienergebnissen von Lee N et al. war die RSV-Viruslast in dieser prospektiven Studie mit kleinerer Stichprobe nicht mit dem Schweregrad der Erkrankung während des gesamten klinischen Verlaufs assoziiert.

Während diese retrospektiven und prospektiven Studien auf Basis von NP-Abstrich-PCR einige nützliche Daten zur Morbidität und Mortalität von Patienten mit bestätigter RSV-Infektion und in einer spezifischen COPD-Population geliefert haben, fehlen immer noch Daten aus prospektiven Studien zur Krankheitslast von RSV bei Erwachsenen in HK. Darüber hinaus gibt es zunehmend Daten, dass die Sensitivität der PCR unter Verwendung von NP-Abstrichen bei der Diagnose von RSV nicht so empfindlich ist wie die Verwendung von Sputum- oder Speichel-PCR und Serologie. In einer prospektiven Kohortenstudie über zwei Studienperioden (2021 bis 2022) von Patienten ≥ 40 Jahren, die in Louisville, KY, wegen akuter Atemwegserkrankungen (ARI) hospitalisiert wurden, fanden Ramirez J et al., dass unter 1766 eingeschlossenen Patienten 100 % einen NP-Abstrich, 99 % Speichel, 34 % Sputum und 21 % gepaarte Serologieproben hatten. RSV wurde bei 56 (3,2 %) Patienten allein durch NP-Abstrich diagnostiziert und bei 109 (6,2 %) Patienten durch NP-Abstrich plus zusätzliche Proben, was einer 1,95-fach höheren Rate entspricht [95 % (KI) 1,62, 2,34]. Beschränkt man den Vergleich auf die 150 Probanden, bei denen alle vier Probentypen verfügbar waren (d.h. NP-Abstrich, Speichel, Sputum und Serologie), gab es einen 2,60-fachen Anstieg (95 %-KI 1,31, 5,17) im Vergleich zu NP-Abstrich allein (3,3 % gegenüber 8,7 %). Die Sensitivitäten nach Probentyp waren: NP-Abstrich 51 %, Speichel 70 %, Sputum 72 % und Serologie 79 %. In einer koreanischen Studie, die die Nachweisraten von Atemwegsviren aus NP-Abstrichen und Sputum mittels Multiplex-Echtzeit-Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (rtRT-PCR) verglich, wurden Erwachsene rekrutiert, die vom 1. November 2012 bis 31. März 2013 mit akuten respiratorischen Symptomen aufgenommen wurden oder sich in den Kliniken vorstellten. Die Positivrate betrug 53 % (81/154) für NP-Abstriche und 68 % (105/154) für Sputum (P<0,001). Unter 134 Viren, die für 107 Erkrankungen identifiziert wurden, wurden Influenza-A-Virus, RSV A, HRV, Coronavirus OC43 und Adenovirus häufiger in Sputumproben als in NP-Abstrichen nachgewiesen (P<0,001). Wichtig ist, dass 12 von 44 (27 %) Influenza-A-Infektionen und 11 von 27 (41 %) RSV-Infektionen nur in Sputumproben positiv waren. Wiseman DJ et al. fanden, dass RSV-Infektionen mit 8,7 % der AECOPD in ihren Kohorten assoziiert waren, bestätigten aber, dass viele Infektionen bei alleiniger Abhängigkeit von PCR übersehen würden. RSV-Infektion wurde als Ursache für 27 von 310 behandelten Exazerbationen identifiziert. Davon wurden 7 allein durch PCR nachgewiesen und 16 ausschließlich durch Serologie (ein Anstieg RSV-Nukleoprotein-spezifischer Antikörper); 4 wurden durch beide Methoden nachgewiesen. Es gab eine höhere Positivrate für RSV aus Sputum gegenüber NP-Abstrichen (7,69 % vs 2,02 %, P=0,0061). Daher waren 59 % der RSV-assoziierten AECOPD trotz Abstrichnahme durch hochqualifiziertes Personal innerhalb von 5 Tagen nach Symptombeginn PCR-negativ.

Wir beabsichtigen zu untersuchen a) die Inzidenz von RSV-Infektionen basierend auf einem statistischen und ökonomischen Modell, um die jährliche Inzidenz und Gesundheitskosten medizinisch versorgter RSV-Erkrankungen bei Erwachsenen in HK zu schätzen; b) die mit schwerer RSV-Infektion assoziierten Risikofaktoren.

Wir stellen die Hypothese auf, dass die Krankheitslast von RSV durch frühere Studien auf Basis von NP-Abstrich-PCR unterschätzt wurde und RSV bei Erwachsenen neben erheblichen Gesundheitsausgaben signifikante Morbidität und Mortalität verursacht.